Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:uu-480002" >
Novel Allosteric Me...
Novel Allosteric Mechanism of Dual p53/MDM2 and p53/MDM4 Inhibition by a Small Molecule
-
- Grinkevich, Vera V. (författare)
- Karolinska Inst, Dept Microbiol, Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
-
- Vema, Aparna (författare)
- Uppsala Univ, Dept Med Chem, Div Organ Pharmaceut Chem, Uppsala, Sweden.
-
- Fawkner, Karin (författare)
- Karolinska Inst, Dept Microbiol, Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
-
visa fler...
-
- Issaeva, Natalia (författare)
- Univ N Carolina, Dept Otolaryngol Head & Neck Surg, Chapel Hill, NC USA.
-
- Andreotti, Virginia (författare)
- IRCCS Osped Policlin San Martino, Genet Rare Canc, Genoa, Italy.
-
- Dickinson, Eleanor R. (författare)
- Univ Manchester, Manchester Inst Biotechnol, Sch Chem, Manchester, England.
-
- Hedstrom, Elisabeth (författare)
- Karolinska Inst, Dept Microbiol, Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
-
- Spinnler, Clemens (författare)
- Karolinska Inst, Dept Microbiol, Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
-
- Inga, Alberto (författare)
- Univ Trento, Dept CIBIO, Trento, Italy.
-
- Larsson, Lars-Gunnar (författare)
- Karolinska Inst, Dept Microbiol, Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
-
- Karlen, Anders (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för läkemedelskemi
-
- Wilhelm, Margareta (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Barran, Perdita E. (författare)
- Univ Manchester, Manchester Inst Biotechnol, Sch Chem, Manchester, England.
-
- Okorokov, Andrei L. (författare)
- UCL, Wolfson Inst Biomed Res, London, England.
-
- Selivanova, Galina (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Zawacka-Pankau, Joanna E. (författare)
- Karolinska Institutet
-
visa färre...
-
Karolinska Inst, Dept Microbiol, Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden Uppsala Univ, Dept Med Chem, Div Organ Pharmaceut Chem, Uppsala, Sweden. (creator_code:org_t)
- 2022-06-01
- 2022
- Engelska.
-
Ingår i: Frontiers in Molecular Biosciences. - : Frontiers Media S.A.. - 2296-889X. ; 9
- Relaterad länk:
-
https://doi.org/10.3...
-
visa fler...
-
https://uu.diva-port... (primary) (Raw object)
-
https://urn.kb.se/re...
-
https://doi.org/10.3...
-
http://kipublication...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Restoration of the p53 tumor suppressor for personalised cancer therapy is a promising treatment strategy. However, several high-affinity MDM2 inhibitors have shown substantial side effects in clinical trials. Thus, elucidation of the molecular mechanisms of action of p53 reactivating molecules with alternative functional principle is of the utmost importance. Here, we report a discovery of a novel allosteric mechanism of p53 reactivation through targeting the p53 N-terminus which promotes inhibition of both p53/MDM2 (murine double minute 2) and p53/MDM4 interactions. Using biochemical assays and molecular docking, we identified the binding site of two p53 reactivating molecules, RITA (reactivation of p53 and induction of tumor cell apoptosis) and protoporphyrin IX (PpIX). Ion mobility-mass spectrometry revealed that the binding of RITA to serine 33 and serine 37 is responsible for inducing the allosteric shift in p53, which shields the MDM2 binding residues of p53 and prevents its interactions with MDM2 and MDM4. Our results point to an alternative mechanism of blocking p53 interaction with MDM2 and MDM4 and may pave the way for the development of novel allosteric inhibitors of p53/MDM2 and p53/MDM4 interactions.
Ämnesord
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biokemi och molekylärbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biochemistry and Molecular Biology (hsv//eng)
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Cell- och molekylärbiologi (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Basic Medicine -- Cell and Molecular Biology (hsv//eng)
Nyckelord
- p53
- N-terminus
- allosteric inhibition
- MDMX(4)
- MDM2
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Grinkevich, Vera ...
-
Vema, Aparna
-
Fawkner, Karin
-
Issaeva, Natalia
-
Andreotti, Virgi ...
-
Dickinson, Elean ...
-
visa fler...
-
Hedstrom, Elisab ...
-
Spinnler, Clemen ...
-
Inga, Alberto
-
Larsson, Lars-Gu ...
-
Karlen, Anders
-
Wilhelm, Margare ...
-
Barran, Perdita ...
-
Okorokov, Andrei ...
-
Selivanova, Gali ...
-
Zawacka-Pankau, ...
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biokemi och mole ...
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Cell och molekyl ...
- Artiklar i publikationen
-
Frontiers in Mol ...
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet
-
Karolinska Institutet