Studies on the deposition, bioavailability and systemic activity of glucocorticoids in man

• The local deposition, pharmacokinetics, and systemic activity of inhaled and intranasal glucocorticosteroids in different formulations and devices(ICSs) has been investigated. After nasal administration of the ICS budesonide (Bud), the systemic availability (F) was found to be significantly higher from an aqueous pump spray and from the powder inhaler Turbuhaler, than from a pressurized metered dose inhaler (pMDI), and the uptake process was slower and less complete with the pMDI formulation. Lung deposition of Bud from a pMDI plus Nebuhaler, and from Turbuhaler, was found to be twice as high as with a pMDI alone, whereas Ftotal was only about 50% higher. Thus, a larger proportion of Ftotal was derived from lung deposited Bud when using a pMDI plus Nebuhaler, spacer and Turbuhaler, than when using a pMDI. It was also found that the pMDI resulted in a significantly larger variability in lung deposition than Turbuhaler. In addition, a marked reduction in F was found when the pMDI canisters were not shaken properly before administration which confirms that the pMDI is very dependent on proper handling. Fluticasone propionate (FP), was found to accumulate in plasma during repeated dosing due to a slow systemic elimination. The accumulation is a probable explanation for the marked plasma cortisol suppression observed with repeated dosing within the clinical dose range. In conclusion, the present study has shown differences in local deposition, pharmacokinetics and systemic activity of inhaled glucocorticoid formulations, features which may contribute to differences in therapeutic properties.

• Popular Abstract in Swedish SVENSK SAMMANFATTNING Den kliniska effekten av läkemedel som administreras till näsa eller lunga beror på läkemedlets egenskaper och på dess lokala deposition. Depositionsstudier är därför värdefulla för att kunna karakterisera olika beredningar. Depositionen påverkas av partiklarnas storlek och hastighet, genom att stora partiklar med hög hastighet ger upphov till en hög deposition i näs- och munhåla, och små studera deposition i näsa och lunga i laboratorieförsök (in vitro), men sambandet med depositionen hos människa (in vivo) är ibland oklar. Gammascintigrafi är den vanligaste metoden för att studera deposition av radioaktivt märkta läkemedelsberedningar in vivo. En annan möjlighet är att använda läkemedelskoncentrationen i blodet eller utsöndringen i urin för att beräkna det lokala upptaget. Det finns idag huvudsakligen tre olika beredningsformer av nasala s.k. glukokortikosteroider: dosaerosol, pumpspray och pulverinhalator. Aerosolen från en dosaerosol karakteriseras av hög hastighet och smal sprayvinkel, medan en pumpspray karakteriseras av stora aerosoldroppar. Pulverinhalatorn Turbuhaler, skiljer sig från de båda andra beredningsformerna genom att aerosolen genereras med patientens inhalationsflöde. Dessa skillnader visar sig i olikheter vad gäller nasal deposition och lokal absorption av budesonid från de olika beredningsformerna. Systemiska bieffekter av inhalationssteroider studeras vanligen genom att mäta effekter på hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (engelska HPA axis), vanligen genom att mäta koncentrationerna av den kroppsegna substansen kortisol i blodplasma eller urin. Absorptionen av budesonid in i blodomloppet efter nasal tillförsel av 3 olika beredningsformer: dosaerosol, pumpspray och Turbuhaler, studerades i delarbete I. Dosaerosolen levererade minst andel av given dos till näs-slemhinnan, och den långsamma absorptionen av läkemedlet in i blodomloppet antydde att en stor fraktion deponeras långt fram i näshålan. Den nasala pumpsprayen och Turbuhaler, gav en betydligt snabbare absorption. Den nasala sprayen levererade cirka 50% mer än Turbuhaler, av uppmätt dos via nässlemhinnan till systemkretsloppet, men efter korrigering för en skillnad i hur mycket läkemedel som fastnat i pumpsprayen och Turbuhaler, var det ingen skillnad i den andel som absorberats. I delarbete II mättes lungdepositionen av budesonid via dosaerosol och via Turbuhaler, hos friska frivilliga försökspersoner med hjälp av läkemedels-koncentrationen i blodet med två olika metoder: dels genom att hämma bidraget från mag-tarmkanalen genom att samtidigt administrera aktivt kol, dels genom att räkna ut och kompensera för bidraget från den svalda fraktionen. Resultatet var att dubbelt så mycket budesonid nådde lungorna efter inhalation från Turbuhaler, än från en dosaerosol. De två metoderna gav likartade resultat. I delarbete III användes samma metoder som i delarbete II för att bestämma lungdepositionen av budesonid efter administrering via dosaerosol till vilken en s.k. spacer var kopplad. Lungdeposition och absorption ökade signifikant genom tillsats av en spacer, och man erhöll ungefär samma lungdeposition som med Turbuhaler, i delarbete II. Av misstag skakades dosaerosolen enbart innan den första av 5 puffar för ett antal försökspersoner. Detta ledde till att endast cirka hälften så mycket budesonid nådde lungorna som när samma försökspersoner vid ett andra tillfälle korrekt skakade dosaerosolen före varje puff. I delarbete IV hittades en farmakokinetisk profil hos glukokortikosteroiden flutikasonpropionat på friska försökspersoner som var avvikande jämfört med andra glukokortikosteroider. Detta antogs bero på ett större upptag i olika kroppsvävnader och en långsammare elimination från blodomloppet. Konsekvenserna av en sådan plasmaprofil var att det blev en ökad ackumulering av läkemedlet i kroppen och tydliga systemiska bieffekter, mätt som påverkan på plasmakortisol, vilket också visades i studien. Sammantaget har de studier som ingår i denna avhandling visat att det är möjligt att skilja mellan olika beredningsformer av inhalerade glukokortikosteroider med avseende på vilken mängd som deponeras i näsan eller lungorna, hur mycket av läkemedlet som absorberas in i systemkretsloppet, och vilken påverkan detta kan ge i form av bieffekter.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Farmakologi och toxikologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Pharmacology and Toxicology (hsv//eng)

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Läkemedelskemi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Medicinal Chemistry (hsv//eng)

Nyckelord

Pharmacological sciences

systemic activity

glucocorticosteroids

lung deposition

systemic availability

inhalation

pharmacognosy

pharmacy

toxicology

Farmakologi

farmakognosi

farmaci

toxikologi

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)