Probiotics and prebiotics in extremely preterm infants

• Background: Extremely preterm (EPT) infants born before gestational week (gw) 28 and with extremely low birth weight (ELBW, <1,000g) are at risk of  gastrointestinal complications such as feeding intolerance and necrotising enterocolitis (NEC). This contributes to suboptimal nutrition and growth restriction, which has been associated with a worse long-time neurodevelopmental outcome. The probiotic bacterium Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 has previously been shown to reduce feeding intolerance when given to preterm infants. The effect of this and other probiotics have, however, been insufficiently studied in EPT-ELBW infants. One explanation for the lack of effect in many probiotic prevention studies in ELBW infants may be an extensive treatment with antibiotics.   Exclusive breast milk feeding can prevent NEC, but the protective effect is incomplete. The variable content of prebiotic human milk oligosaccharides (HMO) has been suggested to explain this.  Aims: To evaluate if oral supplementation with L. reuteri in EPT-ELBW infants improves feeding tolerance, growth rates and neurological development; reduces the prevalence of NEC and sepsis, by having effects on intestinal colonisation, and finally whether mother’s milk HMO composition impacts on NEC, sepsis, and growth.    Methods: In total 134 newborn EPT-ELBW infants were randomised to enteral L. reuteri DSM 17938 supplementation or placebo administered from the first three days until gw 35 – 36 in a double-blind trial. Data was collected during intervention and at a standardised follow-up after 2 years. The primary outcome was time to full enteral feeding analysed with an intention to treat analysis. Secondary outcomes were NEC, culture proven sepsis, growth, and neurological development until two years of age. The breast milk content of 15 dominant HMOs in samples from 2 weeks, 4 weeks and in gw 35 – 36 was analysed with high performance anion-ex-change chromatography. L. reuteri-colonisation was determined with quantitative PCR in stool samples at 1, 2, 3 and 4 weeks, at gw 35 – 36 and at 2 years of age.  Results: Median time to full enteral feeding was 15 days in both study groups. Probiotics were associated with an improved cranial growth during the first 28 days (-1.2 SD vs -1.7 SD; p<0.01). L. reuteri colonisation rate was 86-98% during the supplementation. After two years, infants supple-mented with L. reuteri had a better Bayley-III language mean score (score 90 vs 83, p<0.05). Low HMO diversity in the mother´s breast milk was associated with NEC development in the infant.   Conclusion: L. reuteri did not reduce feeding intolerance in EPT-ELBW infants despite a high colonisation rate. The effect of probiotic supplementation on head growth and language development has not previously been reported and may suggest benefits of regulating the gut microbiota on brain development. A difference in HMO composition in breast milk may be an important factor explaining why exclusively breast milk fed EPT-ELBW infants are partially protected against development of NEC. These studies provide knowledge  and guidance for future strategies for feeding and pro-biotic supplementation in EPT-ELBW born children.   

• Bakgrund: Extremt för tidig födsel (EPT), dvs födsel före 28 graviditets-veckor (gv), och extremt låg födelsevikt ≤ 1000 g (ELBW) ökar risken för tarmkomplikationer såsom intolerans mot matning och nekrotiserande enterokolit (NEC). Detta bidrar till sämre nutrition och tillväxthämning. Dålig tillväxt under neonatalperioden har kopplats till en sämre neurologisk utveckling. Den probiotiska bakterien Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 har visats kunna minska matningsintolerans bland prematura barn, men effekten av denna och andra probiotika är otillräckligt studerad hos EPT-ELBW-barn. Ett skäl till att probiotika ännu inte har visats ha någon effekt i många preventionsstudier på ELBW-barn kan vara den omfattande användningen av antibiotika i denna patientgrupp.   Uppfödning med uteslutande bröstmjölk har visats förebygga NEC, men skyddet är ofullständigt. Bröstmjölkens innehåll av prebiotiska oligosackarider (HMO) varierar, vilket kan ligga bakom denna varierande skyddseffekt.  Syften: Att studera om kosttillskott med L. reuteri förbättrar tolerans mot matning, förbättrar tillväxt, minskar risken för NEC och sepsis samt förbättrar neurologisk utveckling bland EPT-ELBW-barn, att studera tarmkolonisationen med L. reuteri, samt att undersöka hur HMO-sammansättningen korrelerar med utveckling av NEC, sepsis och med barnets tillväxt.  Metoder: Totalt 134 nyfödda EPT-ELBW-barn randomiserades i en dubbelblind studie till att få kosttillskott med L. reuteri DSM 17938 eller placebo under tiden från de första tre dagarna fram till motsvarande gv 35 – 36. Data samlades in under nyföddhetsperioden och efter två år. Primärt utfallsmått var tid till full tillmatning. Sekundära utfallsmått var NEC, odlingsverifierad sepsis, tillväxt och neurologisk utveckling till två års ålder.Bröstmjölkens HMO-nivåer analyserades med high performance anion-ex-change chromatography vid 2 och 4 veckors ålder och vid gv 35 – 36. Tarm-kolonisation av L. reuteri vid 1, 2, 3 och 4 veckors ålder, från gv 35 – 36 och två års ålder påvisades genom kvantitativ PCR-analys på avföringsprov.Resultat: Mediantiden till full tillmatning var 15 dagar i båda studiegrupperna. Probiotikatillskott kunde kopplas till en bättre tillväxt av huvudet de första 28 dagarna (-1.2 SD jfr -1.7 SD; p<0.01). Kolonisation av L. reuteri var 86–98% under probiotikabehandlingen. Vid två års ålder presterade barn som fått L. reuteri bättre på språkbedömning med utvecklingstestet Bayley-III (medelpoäng 90 jämfört med 83, p<0.05). Låg diversitet av HMO i bröstmjölk var kopplat till NEC hos barnen.  Sammanfattning: L. reuteri förbättrade inte EPT-ELBW-barns tolerans mot matning trots en hög grad av kolonisation av denna bakterie. Effekten på huvudtillväxt och språklig utveckling talar för att tarmfloran har betydelse för hjärnans utveckling. Skillnader i HMO-sammansättning kan förklara varför vissa bröstmjölksuppfödda barn ändå drabbas av tarmkomplikationen NEC. Denna studie bidrar med ökad kunskap för framtida studier, uppfödningsstrategier och tillskott med probiotika för att förebygga svåra komplikationer hos extremt för tidigt födda barn med extremt låg födelsevikt.   

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Hälsovetenskap -- Näringslära (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Health Sciences -- Nutrition and Dietetics (hsv//eng)

Publikations- och innehållstyp

vet (ämneskategori)

dok (ämneskategori)