Synthesis and characterization of “Clickable” triazine-trione based thermosets and composites via Thiol-Ene and Thiol-Yne Photochemistry

• Triazine trione (TATO)-based thiol-ene and thiol-yne (TEC and TYC) thermosets and hydroxyapatite (HA) composites have proven their potential as bone fracture fixation implants for use in open reduction internal fixation (ORIF), a field which is currently dominated by metal implants which usually require a second operation for removal. These composites demonstrate high flexural modulus and strength as well as excellent biocompatibility. As injectable implants they are well-aligned with the surgeons needs for more patient-customized solutions to treat bone fractures. While promising, the non-degradable properties of current systems hinder their full potential to fully resorbable implants after complete bone healing. Hence, the foundation of this thesis was to expand the family of TATO thermosets and composites targeting key requirements on future biomaterials suited for bone tissue regeneration. Two different approaches were adopted in this thesis, namely the formulation of composites based on newly synthesized TATO-based monomers, and infusing polyester dendrimers into the existing TATO-HA formulation. The rationale behind both approaches was that the introduction of hydrolysable groups, from either the new TATO monomers or the dendrimers, would increase degradation but also impact the mechanical properties of the composite. The potential clinical applications of these new formulations were investigated through the evaluation of their mechanical, processability, biocompatibility and degradation properties.In the first approach, TATO-based alkene and alkyne monomers, containing either ester or amide linkages, were synthesized via fluoride promoted esterification (FPE) chemistry. Thermosets and composites were formulated with the resulting triester TATO monomers (TESTATO), commercially available triester TATO thiol (TEMPIC) and biocompatible hydroxyapatite (HA) filler. These formulations generated photo-initiated TEC and TYC crosslinked composites containing hydrolysable ester groups. These ester-rich materials displayed soft and flexible properties, differing from the previouspreviously formulated rigid and strong TATO-based composites. Cytotoxicity testing showed the new composites did not negatively affect cell viability. The high customizability of the TESTATO based composites was demonstrated through the drop-casting of objects such as rings, rods, tubes, and thin films (Paper I). These soft and flexibility composites were not suitable for bone fixation; however, they were investigated for their applications as tissue engineering (TE) scaffolds (Paper III) and anti-soft tissue adhesion coatings on metal implants (Paper IV). In the work of Paper III, numerous characterizations were applied to study the potential of the TESTATO based thermosets as tissue-engineering scaffolds, including mechanical testing, surface analysis, enzymatic degradation testing, and biocompatibility with bone marrow mesenchymal stromal cells (BMSCs). Collected results suggested that these ester-rich TEC and TYC thermoset materials showcased competitive properties to medical grade PCL, especially in the sense of biocompatibility and flexibility. Meanwhile, their convenient viscosity and ability to be cured on demand with light-initiated TEC and TYC chemistry allowed them to be fabricated into TE devices using different methodologies including drop-casting, salting leaching, thin filming and 3D printing. Moreover, the merits of flexibility and high processability of TESTATO based HA composites were applied to create flexible anti-soft tissue adhesion coatings on metal implants (Paper IV). Initial studies demonstrated that these soft TATO-HA composite coated metal plates were hydrophilic and able to withstand flexural displacement of 2 mm, under both dry and wet conditions, which is advantageous for potential future in vivo studies.In the second approach, polyester dendrimers with 1 and 3 generations were successfully integrated into the previously established rigid and strong TATO-HA composites in small weight percentages via HEV light-initiated TEC reactions. The addition of the dendrimers did not negatively affect the composites’ flexural modulus and strength under both dry and wet conditions. Moreover, the addition of these dendrimers was found to impact the viscosity of the resins of all formulations and reduce the size distribution of trapped bubbles in the composite cross sections.Both approaches aimed at introducing hydrolysable linkages into the TATO based systems. The inclusion of the G1 dendrimer significantly improved degradation while the TESTATO-alkene based composite showed the best hydrolytic degradation. However, the improvements to the degradation kinetics were more modest than expected, demonstrating that additional work, such using fillers that are more degradable than HA, will be required in the future.

• Triazine trion (TATO)-baserade tiolen- och tiolyn "klick" (TEC och TYC) Triazine-trione (TATO)-baserade tiol-ene och tiol-yne (TEC och TYC) termoplaster och hydroxiapatit (HA) kompositer kan potentiellt användas som implantat för benfrakturfixering, ett område som för närvarande domineras av rigida metallplattor och skruvar. TATO-kompositer uppvisar god böjmodul och styrka samt utmärkt biokompatibilitet. Som injicerbara implantat är de väl anpassade till kirurgers behov av mer individuellt anpassade lösningar för att behandla benfrakturer. Trots lovande egenskaper bör framtida implantat vara nedbrytbara efter fullständig benläkning, vilket dagens TATO-kompositer saknar. Denna avhandling fokuserar på att expandera familjen av TATO-termoplaster och kompositer för att skapa framtida biomaterial som är lämpliga för regenerering av benvävnad.Två olika tillvägagångssätt användes i denna avhandling, nämligen formuleringen av termoplaster och kompositer baserade på nya TATO-monomerer och inkludering av polyesterbaserade dendrimerer som starkt förgrenade tillsatsämnen i TATO-HA-systemen. Tanken bakom båda tillvägagångssätten var att inkludera hydrolyserbara kemiska bindningar, antingen från de nya TATO-monomererna eller dendrimererna, för att både öka nedbrytningen och påverka de mekaniska egenskaperna hos materialen. Potentiella kliniska användningsområden av dessa system undersöktes genom utvärdering av deras mekaniska, biokompatibilitets- och nedbrytningsegenskaper.I det första tillvägagångssättet syntetiserades TATO-baserade alken- och alkynmonomerer, som innehöll antingen ester- eller amidbindningar, via den robusta kemiska esterifieringsreaktionen FPE. De nya triester-TATO-monomererna (TESTATO), kommersiellt tillgängliga triester-TATO-tiol (TEMPIC) och hydroxiapatit (HA) fyllnadsmedel formulerades och härdades fotokemiskt via TEC- och TYC-kemi till tvärbundna termoplaster och kompositer innehållande hydrolyserbara estergrupper. Till skillnad från de traditionellt styva och starka TATO-baserade kompositerna resulterade introduktionen av estergrupper i mjuka material med ökad flexibilitet. Cytotoxicitetstestning på de nya kompositerna var lovande då dessa material inte påverkade cellviabiliteten negativt. Potentiella tillämpningsområden för TESTATO-baserade kompositerna utvärderades, och prototyper kunde framgångsrikt framställas i form av flexibla ringar, stavar, rör och tunna filmer (Artikel I). Dessa mjuka och flexibla kompositer var inte lämpliga för stabilisering av frakturer; dock undersöktes de för deras användning som material för vävnadsregenerativa material (Artikel III) och som mjukabeläggningar av metallimplantat (Artikel IV). I Artikel III utvärderades potentialen av TESTATO-baserade termoplaster som vävnadsregenerativa biomaterial, inklusive mekanisk testning, ytanalys, enzymatisk nedbrytningstestning och avancerade biokompatibilitetsstudier med relevanta stamceller (BMSCs). Resultaten påvisade att dessa material har matchande egenskaper jämfört med medicinskt klassificerade PCL, särskilt vad gäller biokompatibilitet och flexibilitet. En fördel med TATO-systemen är att de är viskösa vätskor kan härdas på plats med hjälp av fotokemi till önskad form. Diskar, tunna filmer och 3D-utskrivna objekt kunde framställas med hög precision baserat på TESTATO-baserade termoplaster. I Artikel IV utvärderades ytterligare TESTATO-baserade HA-kompositer som flexibla beläggningar på metallimplantat. Inledande studier visade att dessa TATO-HA-kompositbelagda metallplattor var hydrofila och kunde motstå böjningsförskjutningar på 2 mm, under både torra och våta förhållanden, vilket är fördelaktigt för potentiella framtida in vivo-studier. I Artikel II adderades starkt förgrenade allylfunktionella polyesterdendrimerer av generation 1 och 3 i mekaniskt styva TATO-HA-kompositer. Dendrimerer med upp till 5 viktprocent inkorporerades kemiskt via TEC-fotokemi. Tillsatsen av dendrimererna sänkte avsevärt viskositeten på formuleringarna men upprätthöll goda mekaniska egenskaper hos kompositerna, både under både torra och våta förhållanden.Båda tillvägagångssätten syftade till att introducera hydrolyserbara länkar i de TATO-baserade systemen. Inkluderingen av G1-dendrimeren förbättrade avsevärt nedbrytningen medan den TESTATO-alkenbaserade kompositen visade den bästa hydrolytiska nedbrytningen. Dock var förbättringarna av nedbrytningskinetiken mer blygsamma än förväntat, vilket visar att ytterligare arbete, såsom att använda fyllmedel som är mer nedbrytbara än HA, kommer att krävas i framtiden.

Nyckelord

triazine−trione

hydroxyapatite composites

biomedical engineering

biocompatibility

thiol−ene and thiol−yne

clickable materials

bone fracture fixation

metal implant coating

tissue engineering

degradability

dendrimers

Fiber- och polymervetenskap

Fibre and Polymer Science

Publikations- och innehållstyp

vet (ämneskategori)

dok (ämneskategori)