Proteasome inhibitor b-AP15 induces enhanced proteotoxicity by inhibiting cytoprotective aggresome formation

Funding Agencies|Radiumhemmets Forskningsfonder [154193]; Cancerfonden [15 0818]; Vetenskapsradet [2015-02905]; Barncancerfonden [2015-0091]; Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse [2015.0063]
Proteasome inhibitors have been shown to induce cell death in cancer cells by triggering an acute proteotoxic stress response characterized by accumulation of poly-ubiquitinated proteins, ER stress and the production of reactive oxygen species. The aggresome pathway has been described as an escape mechanism from proteotoxicity by sequestering toxic cellular aggregates. Here we show that b-AP15, a small-molecule inhibitor of proteasomal deubiquitinase activity, induces poly-ubiquitin accumulation in absence of aggresome formation. b-AP15 was found to affect organelle transport in treated cells, raising the possibility that microtubule-transport of toxic protein aggregates is inhibited, leading to enhanced cytotoxicity. In contrast to the antiproliferative effects of the clinically used proteasome inhibitor bortezomib, the effects of b-AP15 are not further enhanced by the histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA). Our results suggest an inhibitory effect of b-AP15 on the transport of misfolded proteins, resulting in a lack of aggresome formation, and a strong proteotoxic stress response.

Brnjic, SlavicaKarolinska Inst, Sweden (författare)
Zhang, XiaonanKarolinska Inst, Sweden (författare)
Mazurkiewicz, MagdalenaKarolinska Inst, Sweden (författare)
Saei, Amir AtaKarolinska Institutet,Karolinska Inst, Sweden (författare)
Mofers, ArjanLinköpings universitet,Avdelningen för läkemedelsforskning,Medicinska fakulteten(Swepub:liu)arjmo74 (författare)
Selvaraj, KarthikLinköpings universitet,Avdelningen för läkemedelsforskning,Medicinska fakulteten(Swepub:liu)karse35 (författare)
Zubarev, RomanKarolinska Institutet,Karolinska Inst, Sweden (författare)
Linder, StigKarolinska Institutet,Linköpings universitet,Avdelningen för läkemedelsforskning,Medicinska fakulteten,Karolinska Inst, Sweden(Swepub:liu)stili13 (författare)
D´arcy, PadraigKarolinska Institutet,Linköpings universitet,Avdelningen för läkemedelsforskning,Medicinska fakulteten,Karolinska Inst, Sweden(Swepub:liu)padda29 (författare)
Karolinska InstitutetKarolinska Inst, Sweden (creator_code:org_t)

Av författaren/redakt...: Hillert, Ellin-K ...; Brnjic, Slavica; Zhang, Xiaonan; Mazurkiewicz, Ma ...; Saei, Amir Ata; Mofers, Arjan; visa fler...; Selvaraj, Karthi ...; Zubarev, Roman; Linder, Stig; D´arcy, Padraig; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Cancer och onkol ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.