Sökning: WFRF:(Antillon Federico) >
Massively parallel ...
Massively parallel variant characterization identifies NUDT15 alleles associated with thiopurine toxicity
-
- Suiter, Chase C. (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Moriyama, Takaya (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Matreyek, Kenneth A. (författare)
- University of Washington, Seattle
-
visa fler...
-
- Yang, Wentao (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Scaletti, Emma Rose (författare)
- Stockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups
-
- Nishii, Rina (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Yang, Wenjian (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Hoshitsuki, Keito (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Singh, Minu (författare)
- Postgraduate Institute of Medical Education and Research
-
- Trehan, Amita (författare)
- Postgraduate Institute of Medical Education and Research
-
- Parish, Chris (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Smith, Colton (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Li, Lie (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Bhojwani, Deepa (författare)
- Children's Hospital Los Angeles
-
- Yuen, Liz Y. P. (författare)
- Hong Kong Children's Hospital
-
- Li, Chi-kong (författare)
- Chinese University of Hong Kong
-
- Li, Chak-ho (författare)
- Tuen Mun Hospital
-
- Yang, Yung-li (författare)
- National Taiwan University Hospital
-
- Walker, Gareth J. (författare)
- University of Exeter
-
- Goodhand, James R. (författare)
- Royal Devon & Exeter Hospital,University of Exeter
-
- Kennedy, Nicholas A. (författare)
- University of Exeter,Royal Devon & Exeter Hospital
-
- Klussmann, Federico Antillon (författare)
- Francisco Marroquín University
-
- Bhatia, Smita (författare)
- University of Alabama
-
- Relling, Mary V. (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
- Kato, Motohiro (författare)
- National Center for Child Health and Development
-
- Hori, Hiroki (författare)
- Mie University
-
- Bhatia, Prateek (författare)
- Postgraduate Institute of Medical Education and Research
-
- Ahmad, Tariq (författare)
- Royal Devon & Exeter Hospital,University of Exeter
-
- Yeoh, Allen E. J. (författare)
- National University of Singapore
-
- Stenmark, Pål (författare)
- Stockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups
-
- Fowler, Douglas M. (författare)
- University of Washington, Seattle,Canadian Institute for Advanced Research (CIFAR)
-
- Yang, Jun J. (författare)
- St Jude Children´s Research Hospital, Memphis
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- 2020-02-24
- 2020
- Engelska.
-
Ingår i: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - : Proceedings of the National Academy of Sciences. - 0027-8424 .- 1091-6490. ; 117:10, s. 5394-5401
- Relaterad länk:
-
https://www.pnas.org...
-
visa fler...
-
http://dx.doi.org/10...
-
https://urn.kb.se/re...
-
https://doi.org/10.1...
-
https://lup.lub.lu.s...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- As a prototype of genomics-guided precision medicine, individualized thiopurine dosing based on pharmacogenetics is a highly effective way to mitigate hematopoietic toxicity of this class of drugs. Recently, NUDT15 deficiency was identified as a genetic cause of thiopurine toxicity, and NUDT15-informed preemptive dose reduction was quickly adopted in clinical settings. To exhaustively identify pharmacogenetic variants in this gene, we developed massively parallel NUDT15 function assays to determine the variants' effect on protein abundance and thiopurine cytotoxicity. Of the 3,097 possible missense variants, we characterized the abundance of 2,922 variants and found 54 hotspot residues at which variants resulted in complete loss of protein stability. Analyzing 2,935 variants in the thiopurine cytotoxicity-based assay, we identified 17 additional residues where variants altered NUDT15 activity without affecting protein stability. We identified structural elements key to NUDT15 stability and/or catalytical activity with single amino acid resolution. Functional effects for NUDT15 variants accurately predicted toxicity risk alleles in patients treated with thiopurines with far superior sensitivity and specificity compared to bioinformatic prediction algorithms. In conclusion, our massively parallel variant function assays identified 1,152 deleterious NUDT15 variants, providing a comprehensive reference of variant function and vastly improving the ability to implement pharmacogenetics-guided thiopurine treatment individualization.
Ämnesord
- NATURVETENSKAP -- Biologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences (hsv//eng)
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Medicinsk genetik (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Basic Medicine -- Medical Genetics (hsv//eng)
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Farmakologi och toxikologi (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Basic Medicine -- Pharmacology and Toxicology (hsv//eng)
Nyckelord
- thiopurines
- NUDT15
- pharmacogenetics
- massively parallel variant function assay
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Suiter, Chase C.
-
Moriyama, Takaya
-
Matreyek, Kennet ...
-
Yang, Wentao
-
Scaletti, Emma R ...
-
Nishii, Rina
-
visa fler...
-
Yang, Wenjian
-
Hoshitsuki, Keit ...
-
Singh, Minu
-
Trehan, Amita
-
Parish, Chris
-
Smith, Colton
-
Li, Lie
-
Bhojwani, Deepa
-
Yuen, Liz Y. P.
-
Li, Chi-kong
-
Li, Chak-ho
-
Yang, Yung-li
-
Walker, Gareth J ...
-
Goodhand, James ...
-
Kennedy, Nichola ...
-
Klussmann, Feder ...
-
Bhatia, Smita
-
Relling, Mary V.
-
Kato, Motohiro
-
Hori, Hiroki
-
Bhatia, Prateek
-
Ahmad, Tariq
-
Yeoh, Allen E. J ...
-
Stenmark, Pål
-
Fowler, Douglas ...
-
Yang, Jun J.
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Medicinsk geneti ...
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Farmakologi och ...
- Artiklar i publikationen
-
Proceedings of t ...
- Av lärosätet
-
Stockholms universitet
-
Lunds universitet