WFRF:(Desroses Matthieu)
Sökning: WFRF:(Desroses Matthieu) > (2020-2023) > Development of a ch...
Development of a chemical probe against NUDT15
-
- Zhang, Si Min (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Desroses, Matthieu (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Hagenkort, Anna (författare)
- Karolinska Institutet
- visa fler...
- Schaller, Torsten (författare)
- Kalderén, Christina (författare)
- Knapp, Stefan (författare)
- visa färre...
- (creator_code:org_t)
- 2020-07-20
- 2020
- Engelska.
- Ingår i: Nature Chemical Biology. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1552-4450 .- 1552-4469. ; 16:10, s. 1120-1128
- Tidskriftsartikel (refereegranskat)
Abstract
Ämnesord
Stäng
- The NUDIX hydrolase NUDT15 was originally implicated in sanitizing oxidized nucleotides, but was later shown to hydrolyze the active thiopurine metabolites, 6-thio-(d)GTP, thereby dictating the clinical response of this standard-of-care treatment for leukemia and inflammatory diseases. Nonetheless, its physiological roles remain elusive. Here, we sought to develop small-molecule NUDT15 inhibitors to elucidate its biological functions and potentially to improve NUDT15-dependent chemotherapeutics. Lead compound TH1760 demonstrated low-nanomolar biochemical potency through direct and specific binding into the NUDT15 catalytic pocket and engaged cellular NUDT15 in the low-micromolar range. We also employed thiopurine potentiation as a proxy functional readout and demonstrated that TH1760 sensitized cells to 6-thioguanine through enhanced accumulation of 6-thio-(d)GTP in nucleic acids. A biochemically validated, inactive structural analog, TH7285, confirmed that increased thiopurine toxicity takes place via direct NUDT15 inhibition. In conclusion, TH1760 represents the first chemical probe for interrogating NUDT15 biology and potential therapeutic avenues.
Ämnesord
- NATURVETENSKAP -- Biologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences (hsv//eng)
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biokemi och molekylärbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biochemistry and Molecular Biology (hsv//eng)
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
- Nature Chemical Biology (Sök värdpublikationen i LIBRIS)
Till lärosätets databas
Hitta mer i SwePub
- Av författaren/redakt...
- Zhang, Si Min
- Desroses, Matthi ...
- Hagenkort, Anna
- Valerie, Nichola ...
- Rehling, Daniel
- Carter, Megan
- visa fler...
- Wallner, Olov
- Koolmeister, Tob ...
- Throup, Adam
- Jemth, Ann-Sofie
- Almlöf, Ingrid
- Loseva, Olga
- Lundbäck, Thomas
- Axelsson, Hanna
- Regmi, Shruti
- Sarno, Antonio
- Krämer, Andreas
- Pudelko, Linda
- Bräutigam, Lars
- Rasti, Azita
- Göttmann, Mona
- Wiita, Elisée
- Kutzner, Juliane
- Schaller, Torste ...
- Kalderén, Christ ...
- Cázares-Körner, ...
- Page, Brent D. G ...
- Krimpenfort, Ros ...
- Eshtad, Saeed
- Altun, Mikael
- Rudd, Sean G.
- Knapp, Stefan
- Scobie, Martin
- Homan, Evert J.
- Warpman Berglund ...
- Stenmark, Pål
- Helleday, Thomas
- visa färre...
- Om ämnet
-
- NATURVETENSKAP
- NATURVETENSKAP
- och Biologi
-
- NATURVETENSKAP
- NATURVETENSKAP
- och Biologi
- och Biokemi och mole ...
- Artiklar i publikationen
- Nature Chemical ...
- Av lärosätet
- Stockholms universitet
- Lunds universitet
- Karolinska Institutet
Sök utanför SwePub
- Sök vidare i:
- Google Book Search
- Google Scholar
Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.
- Copyright © LIBRIS - Nationella bibliotekssystem
- LIBRIS.kb.se
