Ca2+ administration prevents alpha-synuclein proteotoxicity by stimulating calcineurin-dependent lysosomal proteolysis

Habernig, LukasStockholms universitet,Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut (författare)

The capacity of a cell to maintain proteostasis progressively declines during aging. Virtually all age-associated neurodegenerative disorders associated with aggregation of neurotoxic proteins are linked to defects in the cellular proteostasis network, including insufficient lysosomal hydrolysis. Here, we report that proteotoxicity in yeast and Drosophila models for Parkinson’s disease can be prevented by increasing the bioavailability of Ca2+, which adjusts intracellular Ca2+ handling and boosts lysosomal proteolysis. Heterologous expression of human α-synuclein (αSyn), a protein critically linked to Parkinson’s disease, selectively increases total cellular Ca2+ content, while the levels of manganese and iron remain unchanged. Disrupted Ca2+ homeostasis results in inhibition of the lysosomal protease cathepsin D and triggers premature cellular and organismal death. External administration of Ca2+ reduces αSyn oligomerization, stimulates cathepsin D activity and in consequence restores survival, which critically depends on the Ca2+/calmodulin-dependent phosphatase calcineurin. In flies, increasing the availability of Ca2+ discloses a neuroprotective role of αSyn upon manganese overload. In sum, we establish a molecular interplay between cathepsin D and calcineurin that can be activated by Ca2+ administration to counteract αSyn proteotoxicity.

Broeskamp, FilomenaStockholms universitet,Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut(Swepub:su)fbroe (författare)
Aufschnaiter, AndreasStockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik(Swepub:su)anau1258 (författare)
Diessl, JuttaStockholms universitet,Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut(Swepub:su)jdies (författare)
Peselj, CarlottaStockholms universitet,Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut(Swepub:su)cpese (författare)
Urbauer, ElisabethStockholms universitet,Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut (författare)
Eisenberg, Tobias (författare)
de Ory, AnaStockholms universitet,Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut (författare)
Büttner, SabrinaStockholms universitet,Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut,University of Graz, Austria(Swepub:su)sab (författare)
Stockholms universitetInstitutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut (creator_code:org_t)

Av författaren/redakt...: Habernig, Lukas; Broeskamp, Filom ...; Aufschnaiter, An ...; Diessl, Jutta; Peselj, Carlotta; Urbauer, Elisabe ...; visa fler...; Eisenberg, Tobia ...; de Ory, Ana; Büttner, Sabrina; visa färre...

Om ämnet

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.