Structure-activity relationship of a series of inhibitors of monoacylglycerol hydrolysis-comparison with effects upon fatty acid amide hydrolase

A series of 32 heterocyclic analogues based on the structure of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) were synthesized and tested for their ability to inhibit monoacylglycerol lipase and fatty acid an-tide hydrolase activities. The designed compounds feature a hydrophobic moiety and different heterocyclic subunits that mimic the glycerol fragment. This series has allowed us to carry out the first systematic structure activity relationship study on inhibition of 2-AG hydrolysis. The most promising compounds were oxiran-2-ylmethyl (5Z,8Z,l 11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate (1) and tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl (5Z,8Z,11Z,14z)-icosa5,8,11,14-tetraenoate (5). They inhibited cytosolic 2-oleoylglycerol (2-OG) hydrolysis completely (IC50 values of 4.5 and 5.6 mu M, respectively). They also blocked, albeit less potently, 2-OG hydrolysis in membrane fractions (IC50 values of 19 and 26,mu M, respectively) and anandamide hydrolysis (IC50 values of 12 and 51 mu M, respectively). These compounds will be useful in delineating the importance of the cytosolic hydrolytic activity in the regulation of 2-AG levels and, hence, its potential as a target for drug development.

Vandevoorde, SeverineUmeå universitet,Farmakologi (författare)
Ortega-Gutierrez, Silvia (författare)
Paris, Clement (författare)
Fowler, Christopher JUmeå universitet,Farmakologi(Swepub:umu)chfo0001 (författare)
Lopez-Rodriguez, Maria L (författare)
Umeå universitetFarmakologi (creator_code:org_t)

Ingår i:Journal of Medicinal ChemistryWashington : American Chemical Society (ACS)50:20, s. 5012-50230022-26231520-4804

Av författaren/redakt...: Cisneros, Jose A ...; Vandevoorde, Sev ...; Ortega-Gutierrez ...; Paris, Clement; Fowler, Christop ...; Lopez-Rodriguez, ...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Farmakologi och ...

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Samhällsfarmaci ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.