Tetrabromobisphenol A Is an Efficient Stabilizer of the Transthyretin Tetramer

Iakovleva, Irina,1977-Umeå universitet,Institutionen för medicinsk kemi och biofysik (författare)

Amyloid formation of the human plasma protein transthyretin (TTR) is associated with several human disorders, including familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) and senile systemic amyloidosis. Dissociation of TTR’s native tetrameric assembly is the rate-limiting step in the conversion into amyloid, and this feature presents an avenue for intervention because binding of an appropriate ligand to the thyroxin hormone binding sites of TTR stabilizes the native tetrameric assembly and impairs conversion into amyloid. The desired features for an effective TTR stabilizer include high affinity for TTR, high selectivity in the presence of other proteins, no adverse side effects at the effective concentrations, and a long half-life in the body. In this study we show that the commonly used flame retardant tetrabromobisphenol A (TBBPA) efficiently stabilizes the tetrameric structure of TTR. The X-ray crystal structure shows TBBPA binding in the thyroxine binding pocket with bromines occupying two of the three halogen binding sites. Interestingly, TBBPA binds TTR with an extremely high selectivity in human plasma, and the effect is equal to the recently approved drug tafamidis and better than diflunisal, both of which have shown therapeutic effects against FAP. TBBPA consequently present an interesting scaffold for drug design. Its absorption, metabolism, and potential side-effects are discussed.

Begum, AfshanUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)afbe0001 (författare)
Brännström, KristofferUmeå universitet,Institutionen för medicinsk kemi och biofysik(Swepub:umu)krbr0001 (författare)
Wijsekera, AlexandraUmeå universitet,Institutionen för medicinsk kemi och biofysik (författare)
Nilsson, LinaUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)lini0103 (författare)
Zhang, JinUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)jizh0015 (författare)
Andersson, Patrik L.Umeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)paan0001 (författare)
Sauer-Eriksson, A. ElisabethUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)elsa0002 (författare)
Olofsson, AndersUmeå universitet,Institutionen för medicinsk kemi och biofysik(Swepub:umu)anol0042 (författare)
Umeå universitetInstitutionen för medicinsk kemi och biofysik (creator_code:org_t)

Av författaren/redakt...: Iakovleva, Irina ...; Begum, Afshan; Brännström, Kris ...; Wijsekera, Alexa ...; Nilsson, Lina; Zhang, Jin; visa fler...; Andersson, Patri ...; Sauer-Eriksson, ...; Olofsson, Anders; visa färre...

Om ämnet

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.