Noncovalent Inhibitors of Mosquito Acetylcholinesterase 1 with Resistance-Breaking Potency

Resistance development in insects significantly threatens the important benefits obtained by insecticide usage in vector control of disease-transmitting insects. Discovery of new chemical entities with insecticidal activity is highly desired in order to develop new insecticide candidates. Here, we present the design, synthesis, and biological evaluation of phenoxyacetamide-based inhibitors of the essential enzyme acetylcholinesterase 1 (AChE1). AChE1 is a validated insecticide target to control mosquito vectors of, e.g., malaria, dengue, and Zika virus infections. The inhibitors combine a mosquito versus human AChE selectivity with a high potency also for the resistance-conferring mutation G122S; two properties that have proven challenging to combine in a single compound. Structure activity relationship analyses and molecular dynamics simulations of inhibitor protein complexes have provided insights that elucidate the molecular basis for these properties. We also show that the inhibitors demonstrate in vivo insecticidal activity on disease-transmitting mosquitoes. Our findings support the concept of noncovalent, selective, and resistance-breaking inhibitors of AChE1 as a promising approach for future insecticide development.

Engdahl, CeciliaUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)ceen0001 (författare)
Kumari, RashmiUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)raku0020 (författare)
Forsgren, Nina (författare)
Lindgren, CeciliaUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)celi0013 (författare)
Kindahl, Tomas,1980-Umeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)toskil02 (författare)
Kitur, Stanley (författare)
Wachira, Lucy (författare)
Kamau, Luna (författare)
Ekstöm, Fredrik (författare)
Linusson, Anna,1970-Umeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)analin99 (författare)
Umeå universitetKemiska institutionen (creator_code:org_t)

Ingår i:Journal of Medicinal Chemistry: American Chemical Society (ACS)61:23, s. 10545-105570022-26231520-4804

Av författaren/redakt...: Knutsson, Sofie; Engdahl, Cecilia; Kumari, Rashmi; Forsgren, Nina; Lindgren, Cecili ...; Kindahl, Tomas, ...; visa fler...; Kitur, Stanley; Wachira, Lucy; Kamau, Luna; Ekstöm, Fredrik; Linusson, Anna, ...; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Läkemedelskemi

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.