Design, Synthesis, and Evaluation of Reversible and Irreversible Monoacylglycerol Lipase Positron Emission Tomography (PET) Tracers Using a "Tail Switching" Strategy on a Piperazinyl Azetidine Skeleton

Monoacylglycerol lipase (MAGL) is a senile hydrolase that degrades 2-arachidonoylglycerol (2-AG) in the endocannabinoid system (eCB). Selective inhibition of MAGL has emerged as a potential therapeutic approach for the treatment of diverse pathological conditions, including chronic pain, inflammation, cancer, and neurodegeneration. Herein, we disclose a novel array of reversible and irreversible MAGL inhibitors by means of "tail switching" on a piperazinyl azetidine scaffold. We developed a lead irreversible-binding MAGL inhibitor 8 and reversible-binding compounds 17 and 37, which are amenable for radiolabeling with C-11 or F-18. [C-11]8 ([C-11]MAGL-2-11) exhibited high brain uptake and excellent binding specificity in the brain toward MAGL. Reversible radioligands [C-11]17 ([C-11]PAD) and [F-18]37 ([F-18]MAGL-4-11) also demonstrated excellent in vivo binding specificity toward MAGL in peripheral organs. This work may pave the way for the development of MAGL-targeted positron emission tomography tracers with tunability in reversible and irreversible binding mechanisms.

Mori, Wakana (författare)
Deng, Xiaoyun (författare)
Cheng, Ran (författare)
Ogasawara, Daisuke (författare)
Zhang, Genwei (författare)
Schafroth, Michael A. (författare)
Dahl, Kenneth (författare)
Fu, Hualong (författare)
Hatori, Akiko (författare)
Shao, Tuo (författare)
Zhang, Yiding (författare)
Yamasaki, Tomoteru (författare)
Zhang, Xiaofei (författare)
Rong, Jian (författare)
Yu, Qngzhen (författare)
Hu, Kuan (författare)
Fujinaga, Masayuki (författare)
Xie, Lin (författare)
Kumata, Katsushi (författare)
Gou, Yuancheng (författare)
Chen, Jingjin (författare)
Gu, Shuyin (författare)
Bao, Liang (författare)
Wang, Lu (författare)
Collier, Thomas Lee (författare)
Vasdev, Neil (författare)
Shao, Yihan (författare)
Ma, Jun-An (författare)
Cravatt, Benjamin F. (författare)
Fowler, ChristopherUmeå universitet,Farmakologi(Swepub:umu)chfo0001 (författare)
Josephson, Lee (författare)
Zhang, Ming-Rong (författare)
Liang, Steven H. (författare)
Umeå universitetFarmakologi (creator_code:org_t)

Ingår i:Journal of Medicinal Chemistry: American Chemical Society (ACS)62:7, s. 3336-33530022-26231520-4804

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinsk biotek ...; och Medicinsk biotek ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.