Bridging the gap between clinical trials and clinical practice : sacubitril-valsartan in heart failure as a model

• When novel treatments prove more effective than standard therapies, a swift and effective implementation is needed to reach cost-effectiveness and to benefit eligible patients. Meanwhile, women and elderly are often under-represented in clinical trials, which creates a knowledge gap on how to optimize treatment in clinical practice. The arrival of the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor sacubitril-valsartan to patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF) offered an opportunity to develop and test a new systematic introduction approach, as well as to investigate eligibility and management of sacubitril-valsartan in clinical practice. The aims of this thesis were to investigate obstacles to implement sacubitril-valsartan in a real-world heart failure population, as well as to develop a systematic and effective method to implement novel treatments in patients with chronic disease.With an observational cross-sectional study design, patients were retrospectively included if they had a heart failure diagnosis, living within the Umeå University Hospital catchment area, and had at least one visit at the Heart Centre or Department of internal medicine between January 2010 and March 2016. Eligibility to sacubitril-valsartan was based on the enrollment criteria applied in the landmark trial, PARADIGM-HF. We showed that the primary obstacle to implement sacubitril-valsartan was that only a quarter of the real-world HFrEF population was eligible. The most prominent difference was that real-world patients were significantly older compared with the PARADIGM-HF population. Disproportionally many patients, especially women, were ineligible for sacubitril-valsartan due to intolerance of renin-angiotensin system inhibitors in target doses. With multivariable linear regression analyses, we showed that the lower target doses in women were explained by biological sex differences.Management of heart failure treatment involve many titration steps that risk stressing the resources of both healthcare and patients. We prospectively investigated a direct switch to maximum dose sacubitril-valsartan in patients who tolerated target dose renin-angiotensin system inhibitors (equivalent to enalapril 10 mg twice daily). We showed that the simplified introduction was safe and generally well tolerated during the first year.The systematic introduction approach is a seven-step procedure:1)      define a few main criteria2)      primary scan patients with the one or two main criteria using computerized medical records/databases/clinical registries3)      identify patients applying the other predefined criteria4)      evaluate if any examinations/laboratory test updates are required5)      summon identified patients with an information letter6)      discuss treatment with the patient and prescribe if appropriate7)      follow-up on initiated therapy and evaluate the process.We evaluated the approach with a mixed method, including both a case study of the sacubitril-valsartan implementation and an interview study with qualitative content analysis. The new systematic introduction approach effectively implemented sacubitril-valsartan in clinical practice, by identifying eligible patients with limited resources and time. The patients were overall satisfied with the new approach and their confidence in healthcare was maintained.In conclusion, we found that the strict inclusion criteria in the PARADIGM-HF trial would exclude a majority of patients with heart failure if they are implemented and that these criteria have an inherent bias versus the old and the frail, which in turn disproportionately affects women. We further found that patients who are on maximum recommended dose of renin-angiotensin system inhibitors can be safely switched to maximum dose sacubitril-valsartan and that our method of systematic introduction was effective in implementing sacubitril-valsartan to a heart failure population.The approach is a promising example of how to reduce the gap between clinical trials and clinical practice in patients with chronic disease.

• När nya läkemedel och behandlingar godkänns har de studerats i kliniska studier och ofta visat bättre effekt än redan tillgängliga behandlingar. Därför är det viktigt att dessa effektivare behandlingar snabbt och effektivt börjar användas i vården. Nya behandlingar innebär dock ofta en ökad kostnad. För att använda samhällets resurser på bästa sätt gäller det att rätt patienter får tillgång till relevant behandling inom rimlig tid.Att introducera ett nytt läkemedel i vården kallas implementering. Vanligen innebär detta att patienten måste komma till doktorn för att få en bedömning om en ny behandling kan vara lämplig. Detta kräver att den enskilde doktorn har kunskap om den nya behandlingen och dessutom är uppmärksam på om just den patient de har framför sig skulle kunna ha nytta av behandlingen. Detta är ett särskilt stort problem när den nya behandlingen är tänkt för patienter med kronisk sjukdom, som ofta behandlas inom både primär- och slutenvård, med flera olika läkare. Det tar därför ofta flera år innan nya läkemedel implementerats i denna patientgrupp.Vidare finns det ett känt problem att kvinnor och äldre är underrepresenterade i kliniska studier. Detta skapar ett kunskapsglapp mellan de kliniska studierna och den kliniska vardagen, eftersom det inte är samma patienter som studerats som sedan ska använda behandlingen i klinisk vardag, s.k. klinisk praxis.Med tillgång till elektroniska journaler, databaser och register borde implementering till patienter med kronisk sjukdom kunna göras på ett mer systematiskt och effektivt sätt. Godkännandet av det nya läkemedlet sacubitril-valsartan för behandling av kronisk hjärtsvikt innebar en möjlighet att studera hur implementeringen av läkemedel kan förbättras till kroniskt sjuka. Mer specifikt att testa en ny systematisk introduktionsmetod, samt att undersöka vilka patienter som skulle kunna ha nytta av läkemedlet och hur införandet bäst bör utformas i klinisk praxis.Syftet med denna avhandling är att undersöka hinder för att implementera sacubitril-valsartan i klinisk praxis, och att utveckla en systematisk och effektiv metod för att implementera nya behandlingar hos patienter med kronisk sjukdom.Avhandlingen baseras på journaldata från Norrlands universitetssjukhus, Umeå, Sverige. Vi studerade alla patienter med en hjärtsviktsdiagnos boende inom sjukhusets upptagningsområde och som hade minst ett vårdbesök på Hjärtcentrum eller Medicinkliniken mellan januari 2010 och mars 2016. För att undersöka vilka patienter som skulle kunna ha nytta av sacubitril-valsartan användes studiekriterierna från den så kallade PARADIGM-HF-studien, där sacubitril-valsartan jämfördes mot standardbehandling hos patienter med hjärtsvikt. Vi visade att det främsta hindret för att implementera sacubitril-valsartan var att endast en fjärdedel av våra patienter uppfyllde alla kriterier för att bli erbjuden behandlingen. Den mest framträdande skillnaden var att Umeå-patienterna var betydligt äldre jämfört med patienterna i PARADIGM-HF-studien. Vi visade också att oproportionerligt många patienter, särskilt kvinnor, blev bortvalda eftersom de inte redan behandlades med fulldos basbehandling med läkemedel som hämmar renin-angiotensin-systemet (RAS-hämmare). Vi visade att biologiska könsskillnader, som att kvinnorna generellt sett var äldre, vägde mindre och hade sämre njurfunktion, förklarade den lägre dos hjärtsviktsmedicin som kvinnorna ofta stod på. Kvinnor har därför inte samma biologiska förutsättningar för att tolerera lika höga doser som män.Att implementera sacubitril-valsartan enligt de behandlingsrekommendationer som finns innebär flera dosjusteringar. I tillägg till dosjusteringar av övrig hjärtsviktsmedicinering riskerar det att kräva ytterligare resurser från både sjukvården och patienten själv. I vår studie valde vi därför att direkt byta över till fulldos sacubitril-valsartan hos patienter som redan stod på fulldos RAS-hämmare. Vi visade att denna förenklade introduktion var säker och överlag tolererades väl av patienterna, under de 12 månader som de följdes upp.Den nya systematiska introduktionsmetoden består av sju steg:1)      bestäm några få huvudkriterier2)      gör en primär selektion av patienter med hjälp av elektroniska journaler3)      gör en noggrann selektion av patienter utifrån de resterande förbestämda kriterierna4)      utvärdera om nya undersökningar eller laborationsprover krävs5)      kalla identifierade patienter med ett informationsbrev6)      diskutera behandlingen med patienten och sätt in behandling till lämpliga patienter7)      följ upp patienterna och utvärdera processen.Vi utvärderade hur metoden fungerar i kliniken med en fallstudie och en intervjustudie. Fallstudien visade att metoden effektivt implementerade sacubitril-valsartan genom att identifiera patienter som hade nytta av behandlingen enligt objektiva kriterier och med begränsade resurser. Intervjustudien visade att patienterna generellt sett var nöjda med metoden att bli kallad för att diskutera en ny behandling med ett informationsbrev och att de har fortsatt högt förtroende för vården.Sammanfattningsvis, fann vi att de strikta kriterierna i PARADIGM-HF-studien sållar bort majoriteten av patienter med hjärtsvikt i klinisk vardag. Kriterierna slår särskilt hårt mot äldre och sköra patienter, vilket i sin tur påverkar andelen kvinnor oproportionerligt mycket. Vi fann också att patienter som behandlas med fulldos RAS-hämmare kan byta över till fulldos sacubitril-valsartan med bibehållen säkerhet och att vår metod för systematisk introduktion effektivt implementerade sacubitril-valsartan hos en hjärtsviktspopulation.Vår nya systematiska metod för att implementera ny behandling är ett lovande exempel på hur det är möjligt att minska glappet mellan kliniska studier och klinisk vardag hos patienter med kronisk sjukdom.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Kardiologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Cardiac and Cardiovascular Systems (hsv//eng)

Nyckelord

Systematic implementation

healthcare quality improvement

chronic disease management

heart failure

sacubitril-valsartan

real-world population

sex differences

kardiologi

Cardiology

Publikations- och innehållstyp

vet (ämneskategori)

dok (ämneskategori)