The ALK(F1174L) mutation potentiates the oncogenic activity of MYCN in neuroblastoma

The ALK(F1174L) mutation is associated with intrinsic and acquired resistance to crizotinib and cosegregates with MYCN in neuroblastoma. In this study, we generated a mouse model overexpressing ALK(F1174L) in the neural crest. Compared to ALKF1174L and MYCN alone, co-expression of these two oncogenes led to the development of neuroblastomas with earlier onset, higher penetrance, and enhanced lethality. ALK(F1174L)/MYCN tumors exhibited increased MYCN dosage due to ALK(F1174L)-induced activation of the PI3K/AKT/mTOR and MAPK pathways, coupled with suppression of MYCN pro-apoptotic effects. Combined treatment with the ATP-competitive mTOR inhibitor Torin2 overcame the resistance of ALK(F1174L)/MYCN tumors to crizotinib. Our findings demonstrate a pathogenic role for ALK(F1174L) in neuroblastomas overexpressing MYCN and suggest a strategy for improving targeted therapy for ALK-positive neuroblastoma.

Luther, William (författare)
Bhatnagar, Namrata (författare)
Jamin, Yann (författare)
Poon, Evon (författare)
Sanda, Takaomi (författare)
Pei, Desheng (författare)
Sharma, Bandana (författare)
Vetharoy, Winston R (författare)
Hallsworth, Albert (författare)
Ahmad, Zai (författare)
Barker, Karen (författare)
Moreau, Lisa (författare)
Webber, Hannah (författare)
Wang, Wenchao (författare)
Liu, Qingsong (författare)
Perez-Atayde, Antonio (författare)
Rodig, Scott (författare)
Cheung, Nai-Kong (författare)
Raynaud, Florence (författare)
Hallberg, BengtUmeå universitet,Institutionen för molekylärbiologi (Medicinska fakulteten)(Swepub:umu)beha0004 (författare)
Robinson, Simon P (författare)
Gray, Nathanael S (författare)
Pearson, Andrew DJ (författare)
Eccles, Suzanne A (författare)
Chesler, Louis (författare)
George, Rani E (författare)
Umeå universitetInstitutionen för molekylärbiologi (Medicinska fakulteten) (creator_code:org_t)

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Cell och molekyl ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.