Discovery of Ligands for ADP-Ribosyltransferases via Docking-Based Virtual Screening

The diphtheria toxin-like ADP-ribosyltransferases (ARTDs) are an enzyme family that catalyses the transfer of ADP-ribose units onto substrate proteins, using nicotinamide adenine dinucleotide (NAD(+)) as a co-substrate. They have a documented role in chromatin remodelling and DNA repair; and inhibitors of ARTD1 and 2 (PARP1 and 2) are currently in clinical trials for the treatment of cancer. The detailed function of most other ARTDs is still unknown. Using virtual screening we identified small ligands of ARTD7 (PARP15/BAL3) and ARTD8 (PARP14/BAL2). Thermal-shift assays confirmed that 16 compounds, belonging to eight structural classes, bound to ARTD7/ARTD8. Affinity measurements with isothermal titration calorimetry for two isomers of the most promising hit compound confirmed binding in the low micromolar range to ARTD8. Crystal structures showed anchoring of the hits in the nicotinamide pocket. These results form a starting point in the development of chemical tools for the study of the role and function of ARTD7 and ARTD8.

Karlberg, TobiasKarolinska Institutet (författare)
Ekblad, TorunKarolinska Institutet (författare)
Lindgren, Anders E GUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)arslin04 (författare)
Thorsell, Ann-GerdKarolinska Institutet (författare)
Spjut, SaraUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)saaspt99 (författare)
Uciechowska, UrszulaUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)uruc0002 (författare)
Niemiec, Moritz SUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)momu0004 (författare)
Wittung-Stafshede, PernillaUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)pewi0014 (författare)
Weigelt, Johan (författare)
Elofsson, MikaelUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)miel0001 (författare)
Schüler, HerwigKarolinska Institutet (författare)
Linusson, AnnaUmeå universitet,Kemiska institutionen(Swepub:umu)analin99 (författare)
Umeå universitetKemiska institutionen (creator_code:org_t)

Ingår i:Journal of Medicinal Chemistry: American Chemical Society (ACS)55:17, s. 7706-77180022-26231520-4804

Av författaren/redakt...: Andersson, C Dav ...; Karlberg, Tobias; Ekblad, Torun; Lindgren, Anders ...; Thorsell, Ann-Ge ...; Spjut, Sara; visa fler...; Uciechowska, Urs ...; Niemiec, Moritz ...; Wittung-Stafshed ...; Weigelt, Johan; Elofsson, Mikael; Schüler, Herwig; Linusson, Anna; visa färre...

Om ämnet

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.