VEGFR2 induces c-Src signaling and vascular permeability in vivo via the adaptor protein TSAd

Regulation of vascular endothelial (VE) growth factor (VEGF)-induced permeability is critical in physiological and pathological processes. We show that tyrosine phosphorylation of VEGF receptor 2 (VEGFR2) at Y951 facilitates binding of VEGFR2 to the Rous sarcoma (Src) homology 2-domain of T cell-specific adaptor (TSAd), which in turn regulates VEGF-induced activation of the c-Src tyrosine kinase and vascular permeability. c-Src was activated in vivo and in vitro in a VEGF/TSAd-dependent manner, and was regulated via increased phosphorylation at pY418 and reduced phosphorylation at pY527. Tsad silencing blocked VEGF-induced c-Src activation, but did not affect pathways involving phospholipase C gamma, extracellular regulated kinase, and endothelial nitric oxide. VEGF-induced rearrangement of VE-cadherin-positive junctions in endothelial cells isolated from mouse lungs, or in mouse cremaster vessels, was dependent on TSAd expression, and TSAd formed a complex with VE-cadherin, VEGFR2, and c-Src at endothelial junctions. Vessels in tsad(-/-) mice showed undisturbed flow and pressure, but impaired VEGF-induced permeability, as measured by extravasation of Evans blue, dextran, and microspheres in the skin and the trachea. Histamine-induced extravasation was not affected by TSAd deficiency. We conclude that TSAd is required for VEGF-induced, c-Src-mediated regulation of endothelial cell junctions and for vascular permeability.

Li, XiujuanUppsala universitet,Cancer och vaskulärbiologi(Swepub:uu)xilix168 (författare)
Massena, SaraUppsala universitet,Integrativ Fysiologi(Swepub:uu)sarma435 (författare)
Kutschera, SimoneUppsala universitet,Cancer och vaskulärbiologi(Swepub:uu)simku408 (författare)
Padhan, NarendraUppsala universitet,Cancer och vaskulärbiologi(Swepub:uu)narpa396 (författare)
Gualandi, LauraUppsala universitet,Cancer och vaskulärbiologi (författare)
Sundvold-Gjerstad, Vibeke (författare)
Gustafsson, KarinUppsala universitet,Institutionen för medicinsk cellbiologi(Swepub:uu)kargu861 (författare)
Choy, Wing Wen (författare)
Zang, GuangxiangUppsala universitet,Institutionen för medicinsk cellbiologi(Swepub:uu)gruza963 (författare)
Quach, MyUppsala universitet,Institutionen för medicinsk cellbiologi(Swepub:uu)myqua102 (författare)
Jansson, LeifUppsala universitet,Institutionen för medicinsk cellbiologi(Swepub:uu)leifjans (författare)
Phillipson, MiaUppsala universitet,Integrativ Fysiologi(Swepub:uu)mjo07958 (författare)
Abid, Md Ruhul (författare)
Spurkland, Anne (författare)
Claesson-Welsh, LenaUppsala universitet,Cancer och vaskulärbiologi(Swepub:uu)lcl04207 (författare)
Uppsala universitetCancer och vaskulärbiologi (creator_code:org_t)

Ingår i:Journal of Experimental Medicine: Rockefeller University Press209:7, s. 1363-13770022-10071540-9538

Av författaren/redakt...: Sun, Zuyue; Li, Xiujuan; Massena, Sara; Kutschera, Simon ...; Padhan, Narendra; Gualandi, Laura; visa fler...; Sundvold-Gjersta ...; Gustafsson, Kari ...; Choy, Wing Wen; Zang, Guangxiang; Quach, My; Jansson, Leif; Phillipson, Mia; Abid, Md Ruhul; Spurkland, Anne; Claesson-Welsh, ...; visa färre...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.