Prediction and Modeling of Effects on the QTc Interval for Clinical Safety Margin Assessment, Based on Single-Ascending-Dose Study Data with AZD3839

Corrected QT interval (QTc) prolongation in humans is usually predictable based on results from preclinical findings. This study confirms the signal from preclinical cardiac repolarization models (human ether-a-go-go-related gene, guinea pig monophasic action potential, and dog telemetry) on the clinical effects on the QTc interval. A thorough QT/QTc study is generally required for bioavailable pharmaceutical compounds to determine whether or not a drug shows a QTc effect above a threshold of regulatory interest. However, as demonstrated in this AZD3839 [(S)-1-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-4-fluoro-1-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-1H-isoindol-3-amine hemifumarate] single-ascending-dose (SAD) study, high-resolution digital electrocardiogram data, in combination with adequate efficacy biomarker and pharmacokinetic data and nonlinear mixed effects modeling, can provide the basis to safely explore the margins to allow for robust modeling of clinical effect versus the electrophysiological risk marker. We also conclude that a carefully conducted SAD study may provide reliable data for effective early strategic decision making ahead of the thorough QT/QTc study.

Quartino, Angelica L. (författare)
Luttgen, Maria (författare)
Tunblad, Karin (författare)
Gardlund, Anna Teiling (författare)
Falting, Johanna (författare)
Alexander, Robert (författare)
Kagstrom, Jens (författare)
Sjodin, Linnea (författare)
Bulgak, Alexander (författare)
Al-Saffar, AhmadUppsala universitet,Gastroenterologi/hepatologi(Swepub:uu)ahmal666 (författare)
Bridgland-Taylor, Matthew (författare)
Pollard, Chris (författare)
Swedberg, Michael D. B. (författare)
Vik, Torbjorn (författare)
Paulsson, Bjorn (författare)
Uppsala universitetGastroenterologi/hepatologi (creator_code:org_t)

Ingår i:Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics: American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics (ASPET)350:2, s. 469-4780022-35651521-0103

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Gastroenterologi

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.