Exploration and pharmacokinetic profiling of phenylalanine based carbamates as novel substance p 1-7 analogues

Fransson, RebeccaUppsala universitet,Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi (författare)

The bioactive metabolite of Substance P, the heptapeptide SP1-7 (H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-OH), has been shown to attenuate signs of hyperalgesia in diabetic mice, which indicate a possible use of compounds targeting the SP1-7 binding site as analgesics for neuropathic pain. Aiming at the development of drug-like SP1-7 peptidomimetics we have previously reported on the discovery of H-Phe-Phe-NH2 as a high affinity lead compound. Unfortunately, the pharmacophore of this compound was accompanied by a poor pharmacokinetic (PK) profile. Herein, further lead optimization of H-Phe-Phe-NH2 by substituting the N-terminal phenylalanine for a benzylcarbamate group giving a new type of SP1-7 analogues with good binding affinities is reported. Extensive in vitro as well as in vivo PK characterization is presented for this compound. Evaluation of different C-terminal functional groups, i.e., hydroxamic acid, acyl sulfonamide, acyl cyanamide, acyl hydrazine, and oxadiazole, suggested hydroxamic acid as a bioisosteric replacement for the original primary amide.

Nordvall, Gunnar (författare)
Bylund, JohanUppsala universitet,Institutionen för farmaceutisk biovetenskap(Swepub:uu)johanbl (författare)
Carlsson-Jonsson, AnnaUppsala universitet,Institutionen för farmaceutisk biovetenskap(Swepub:uu)annca748 (författare)
Kratz, Jadel MUppsala universitet,Institutionen för farmaci (författare)
Svensson, RichardUppsala universitet,Institutionen för farmaci(Swepub:uu)ricsv977 (författare)
Artursson, PerUppsala universitet,Institutionen för farmaci(Swepub:uu)perartur (författare)
Hallberg, MathiasUppsala universitet,Institutionen för farmaceutisk biovetenskap(Swepub:uu)mha03066 (författare)
Sandström, AnjaUppsala universitet,Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi(Swepub:uu)anjajoha (författare)
Uppsala universitetAvdelningen för organisk farmaceutisk kemi (creator_code:org_t)

Ingår i:ACS Medicinal Chemistry Letters: American Chemical Society (ACS)5:12, s. 1272-12771948-5875

Av författaren/redakt...: Fransson, Rebecc ...; Nordvall, Gunnar; Bylund, Johan; Carlsson-Jonsson ...; Kratz, Jadel M; Svensson, Richar ...; visa fler...; Artursson, Per; Hallberg, Mathia ...; Sandström, Anja; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Farmaceutiska ve ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.