SwePub
Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning

WFRF:(Wirth A)
 

Sökning: WFRF:(Wirth A) > (2010-2014) > A genomic and evolu...

  • Herman, Jonathan D. (författare)

A genomic and evolutionary approach reveals non-genetic drug resistance in malaria

  • Artikel/kapitelEngelska2014

Förlag, utgivningsår, omfång ...

  • 2014-11-14
  • Springer Science and Business Media LLC,2014
  • electronicrdacarrier

Nummerbeteckningar

  • LIBRIS-ID:oai:DiVA.org:uu-242039
  • https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-242039URI
  • https://doi.org/10.1186/s13059-014-0511-2DOI

Kompletterande språkuppgifter

  • Språk:engelska
  • Sammanfattning på:engelska

Ingår i deldatabas

Klassifikation

  • Ämneskategori:ref swepub-contenttype
  • Ämneskategori:art swepub-publicationtype

Anmärkningar

  • Background: Drug resistance remains a major public health challenge for malaria treatment and eradication. Individual loci associated with drug resistance to many antimalarials have been identified, but their epistasis with other resistance mechanisms has not yet been elucidated. Results: We previously described two mutations in the cytoplasmic prolyl-tRNA synthetase (cPRS) gene that confer resistance to halofuginone. We describe here the evolutionary trajectory of halofuginone resistance of two independent drug resistance selections in Plasmodium falciparum. Using this novel methodology, we discover an unexpected non-genetic drug resistance mechanism that P. falciparum utilizes before genetic modification of the cPRS. P. falciparum first upregulates its proline amino acid homeostasis in response to halofuginone pressure. We show that this non-genetic adaptation to halofuginone is not likely mediated by differential RNA expression and precedes mutation or amplification of the cPRS gene. By tracking the evolution of the two drug resistance selections with whole genome sequencing, we further demonstrate that the cPRS locus accounts for the majority of genetic adaptation to halofuginone in P. falciparum. We further validate that copy-number variations at the cPRS locus also contribute to halofuginone resistance. Conclusions: We provide a three-step model for multi-locus evolution of halofuginone drug resistance in P. falciparum. Informed by genomic approaches, our results provide the first comprehensive view of the evolutionary trajectory malaria parasites take to achieve drug resistance. Our understanding of the multiple genetic and non-genetic mechanisms of drug resistance informs how we will design and pair future anti-malarials for clinical use.

Ämnesord och genrebeteckningar

Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)

  • Rice, Daniel P. (författare)
  • Ribacke, UlfUppsala universitet,Mikrobiologi(Swepub:uu)ulfri962 (författare)
  • Silterra, Jacob (författare)
  • Deik, Amy A. (författare)
  • Moss, Eli L. (författare)
  • Broadbent, Kate M. (författare)
  • Neafsey, Daniel E. (författare)
  • Desai, Michael M. (författare)
  • Clish, Clary B. (författare)
  • Mazitschek, Ralph (författare)
  • Wirth, Dyann F. (författare)
  • Uppsala universitetMikrobiologi (creator_code:org_t)

Sammanhörande titlar

  • Ingår i:Genome Biology: Springer Science and Business Media LLC15:11, s. 511-1465-69061474-760X

Internetlänk

Hitta via bibliotek

Till lärosätets databas

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy