Neomorphic effects of recurrent somatic mutations in Yin Yang 1 in insulin-producing adenomas

Insulinomas are pancreatic islet tumors that inappropriately secrete insulin, producing hypoglycemia. Exome and targeted sequencing revealed that 14 of 43 insulinomas harbored the identical somatic mutation in the DNA-binding zinc finger of the transcription factor Yin Yang 1 (YY1). Chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-Seq) showed that this T372R substitution changes the DNA motif bound by YY1. Global analysis of gene expression demonstrated distinct clustering of tumors with and without YY1(T372R) mutations. Genes showing large increases in expression in YY1(T372R) tumors included ADCY1 (an adenylyl cyclase) and CACNA2D2 (a Ca2+ channel); both are expressed at very low levels in normal beta-cells and show mutation-specific YY1 binding sites. Both gene products are involved in key pathways regulating insulin secretion. Expression of these genes in rat INS-1 cells demonstrated markedly increased insulin secretion. These findings indicate that YY1(T372R) mutations are neomorphic, resulting in constitutive activation of cAMP and Ca2+ signaling pathways involved in insulin secretion.

Choi, Murim (författare)
Nelson-Williams, Carol (författare)
Fonseca, Annabelle L. (författare)
Kunstman, John W. (författare)
Korah, Reju M. (författare)
Overton, John D. (författare)
Mane, Shrikant (författare)
Kenney, Barton (författare)
Malchoff, Carl D. (författare)
Stålberg, PeterUppsala universitet,Institutionen för kirurgiska vetenskaper,Endokrinkirurgi, Endocrine Surgery(Swepub:uu)petestah (författare)
Åkerström, GöranUppsala universitet,Institutionen för kirurgiska vetenskaper,Endokrinkirurgi, Endocrine Surgery(Swepub:uu)goranas (författare)
Westin, GunnarUppsala universitet,Institutionen för kirurgiska vetenskaper,Endokrinkirurgi, Endocrine Surgery(Swepub:uu)gunnwest (författare)
Hellman, PerUppsala universitet,Institutionen för kirurgiska vetenskaper,Endokrinkirurgi, Endocrine Surgery(Swepub:uu)perhellm (författare)
Carling, Tobias (författare)
Björklund, PeymanUppsala universitet,Institutionen för kirurgiska vetenskaper,Endokrinkirurgi, Endocrine Surgery(Swepub:uu)pebjo957 (författare)
Lifton, Richard P. (författare)
Uppsala universitetInstitutionen för kirurgiska vetenskaper (creator_code:org_t)

Ingår i:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America: Proceedings of the National Academy of Sciences112:13, s. 4062-40670027-84241091-6490

Av författaren/redakt...: Cromer, M. Kyle; Choi, Murim; Nelson-Williams, ...; Fonseca, Annabel ...; Kunstman, John W ...; Korah, Reju M.; visa fler...; Overton, John D.; Mane, Shrikant; Kenney, Barton; Malchoff, Carl D ...; Stålberg, Peter; Åkerström, Göran; Westin, Gunnar; Hellman, Per; Carling, Tobias; Björklund, Peyma ...; Lifton, Richard ...; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Endokrinologi oc ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.