Defining eligible patients for allele-selective chemotherapies targeting NAT2 in colorectal cancer

Rendo, VerónicaUppsala universitet,Experimentell och klinisk onkologi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Dana Farber Canc Inst, 450 Brookline Ave, Boston, MA 02215 USA (författare)

Therapies targeting somatic bystander genetic events represent a new avenue for cancer treatment. We recently identified a subset of colorectal cancer (CRC) patients who are heterozygous for a wild-type and a low activity allele (NAT2*6) but lack the wild-type allele in their tumors due to loss of heterozygosity (LOH) at 8p22. These tumors were sensitive to treatment with a cytotoxic substrate of NAT2 (6-(4-aminophenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrazin-2-amine, APA), and pointed to NAT2 loss being a therapeutically exploitable vulnerability of CRC tumors. To better estimate the total number of treatable CRC patients, we here determined whether tumor cells retaining also other NAT2 low activity variants after LOH respond to APA treatment. The prevalent low activity alleles NAT2*5 and NAT2*14, but not NAT2*7, were found to be low metabolizers with high sensitivity to APA. By analysis of two different CRC patient cohorts, we detected heterozygosity for NAT2 alleles targetable by APA, along with allelic imbalances pointing to LOH, in similar to 24% of tumors. Finally, to haplotype the NAT2 locus in tumor and patient-matched normal samples in a clinical setting, we develop and demonstrate a long-read sequencing based assay. In total,>79.000 CRC patients per year fulfil genetic criteria for high sensitivity to a NAT2 LOH therapy and their eligibility can be assessed by clinical sequencing.

Kundu, SnehangshuUppsala universitet,Experimentell och klinisk onkologi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)sneku918 (författare)
Rameika, NatalliaUppsala universitet,Experimentell och klinisk onkologi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)natra473 (författare)
Ljungström, Viktor,1986-Uppsala universitet,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Experimentell och klinisk onkologi(Swepub:uu)viklj600 (författare)
Svensson, RichardUppsala universitet,Institutionen för farmaci,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)ricsv977 (författare)
Palin, Kimmo (författare)
Aaltonen, LauriKarolinska Institutet (författare)
Stoimenov, IvayloUppsala universitet,Experimentell och klinisk onkologi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)ivast779 (författare)
Sjöblom, TobiasUppsala universitet,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Experimentell och klinisk onkologi(Swepub:uu)tobisjob (författare)
Uppsala universitetExperimentell och klinisk onkologi (creator_code:org_t)

Av författaren/redakt...: Rendo, Verónica; Kundu, Snehangsh ...; Rameika, Natalli ...; Ljungström, Vikt ...; Svensson, Richar ...; Palin, Kimmo; visa fler...; Aaltonen, Lauri; Stoimenov, Ivayl ...; Sjöblom, Tobias; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Cancer och onkol ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.