Inhibition of iduronic acid biosynthesis by ebselen reduces glycosaminoglycan accumulation in mucopolysaccharidosis type I fibroblasts

Maccarana, MarcoUppsala University,Lund University,Lunds universitet,Uppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi,Uppsala Univ, Dept Med Biochem & Microbiol, BMC B11,Husargatan 3 Box 582, S-75123 Uppsala, Sweden.;Lund Univ, Dept Expt Med Sci, BMC C12,BMC H11, S-22184 Lund, Sweden.,Matrixbiologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Matrix Biology,Lund University Research Groups,Stamcellscentrum (SCC),Avdelningen för stamcellsforskning,Institutionen för laboratoriemedicin,Medicinska fakulteten,Stem Cell Center,Division of stem cell research,Department of Laboratory Medicine,Faculty of Medicine (författare)

Mucopolysaccharidosis type I (MPS-I) is a rare lysosomal storage disorder caused by deficiency of the enzyme alpha-L-iduronidase, which removes iduronic acid in both chondroitin/dermatan sulfate (CS/DS) and heparan sulfate (HS) and thereby contributes to the catabolism of glycosaminoglycans (GAGs). To ameliorate this genetic defect, the patients are currently treated by enzyme replacement and bone marrow transplantation, which have a number of drawbacks. This study was designed to develop an alternative treatment by inhibition of iduronic acid formation. By screening the Prestwick drug library, we identified ebselen as a potent inhibitor of enzymes that produce iduronic acid in CS/DS and HS. Ebselen efficiently inhibited iduronic acid formation during CS/DS synthesis in cultured fibroblasts. Treatment of MPS-I fibroblasts with ebselen not only reduced accumulation of CS/DS but also promoted GAG degradation. In early Xenopus embryos, this drug phenocopied the effect of downregulation of DS-epimerase 1, the main enzyme responsible for iduronic production in CS/DS, suggesting that ebselen inhibits iduronic acid production in vivo. However, ebselen failed to ameliorate the CS/DS and GAG burden in MPS-I mice. Nevertheless, the results propose a potential of iduronic acid substrate reduction therapy for MPS-I patients.

Tykesson, EmilLund University,Lunds universitet,Lungbiologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Lung Biology,Lund University Research Groups(Swepub:lu)med-elt (författare)
Pera, Edgar M.Lund Univ, Lund Stem Cell Ctr, Dept Lab Med, BMC H11, S-22184 Lund, Sweden. (författare)
Gouignard, NadègeLund University,Lunds universitet,Stamcellscentrum (SCC),Avdelningen för stamcellsforskning,Institutionen för laboratoriemedicin,Medicinska fakulteten,Stem Cell Center,Division of stem cell research,Department of Laboratory Medicine,Faculty of Medicine(Swepub:lu)med-ngo (författare)
Fang, JianpingGlycoNovo Technol Co Ltd, Shanghai 201203, Peoples R China.,GlycoNovo Technologies Co., Ltd. (författare)
Malmström, AndersLund University,Lunds universitet,Matrixbiologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Matrix Biology,Lund University Research Groups(Swepub:lu)medk-ama (författare)
Ghiselli, GiancarloGlyconova Srl, Parco Sci Silvano Fumero, I-10010 Colleretto Giacosa, TO, Italy.(Swepub:lu)gi5568gh (författare)
Li, Jin-PingUppsala University,Uppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)jinpili (författare)
Uppsala universitetInstitutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi (creator_code:org_t)

Ingår i:Glycobiology: Oxford University Press31:10, s. 1319-13290959-66581460-2423

Av författaren/redakt...: Maccarana, Marco; Tykesson, Emil; Pera, Edgar M.; Gouignard, Nadèg ...; Fang, Jianping; Malmström, Ander ...; visa fler...; Ghiselli, Gianca ...; Li, Jin-Ping; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Cell och molekyl ...

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Farmakologi och ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.