Pharmacological targeting of MTHFD2 suppresses acute myeloid leukemia by inducing thymidine depletion and replication stress

↓ Direkt till sidans innehåll
↓ Direkt till sidans sekundära innehåll (sidomenyn)

Sökning: WFRF:(Wiita Elisee) > Pharmacological tar...

1 av 16
Föregående post
Nästa post
Till träfflistan

Bonagas, NadillyKarolinska Institutet (författare)

Pharmacological targeting of MTHFD2 suppresses acute myeloid leukemia by inducing thymidine depletion and replication stress

Artikel/kapitelEngelska2022

Förlag, utgivningsår, omfång ...

2022-02-28
Springer Science and Business Media LLC,2022
electronicrdacarrier

Nummerbeteckningar

LIBRIS-ID:oai:DiVA.org:uu-470347
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-470347URI
https://doi.org/10.1038/s43018-022-00331-yDOI
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-310076URI
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:su:diva-203237URI
http://kipublications.ki.se/Default.aspx?queryparsed=id:148956713URI
https://lup.lub.lu.se/record/7e0eea0f-45be-41ba-8a0e-cc9ce8ca6504URI

Kompletterande språkuppgifter

Språk:engelska
Sammanfattning på:engelska

Ingår i deldatabas

SwePubSwePub

Klassifikation

Ämneskategori:ref swepub-contenttype
Ämneskategori:art swepub-publicationtype

Anmärkningar

QC 20220321
The folate metabolism enzyme MTHFD2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase) is consistently overexpressed in cancer but its roles are not fully characterized, and current candidate inhibitors have limited potency for clinical development. In the present study, we demonstrate a role for MTHFD2 in DNA replication and genomic stability in cancer cells, and perform a drug screen to identify potent and selective nanomolar MTHFD2 inhibitors; protein cocrystal structures demonstrated binding to the active site of MTHFD2 and target engagement. MTHFD2 inhibitors reduced replication fork speed and induced replication stress followed by S-phase arrest and apoptosis of acute myeloid leukemia cells in vitro and in vivo, with a therapeutic window spanning four orders of magnitude compared with nontumorigenic cells. Mechanistically, MTHFD2 inhibitors prevented thymidine production leading to misincorporation of uracil into DNA and replication stress. Overall, these results demonstrate a functional link between MTHFD2-dependent cancer metabolism and replication stress that can be exploited therapeutically with this new class of inhibitors. Helleday and colleagues describe a nanomolar MTHFD2 inhibitor that causes replication stress and DNA damage accumulation in cancer cells via thymidine depletion, demonstrating a potential therapeutic strategy in AML tumors in vivo.

Ämnesord och genrebeteckningar

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP Klinisk medicin Cancer och onkologi hsv//swe
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES Clinical Medicine Cancer and Oncology hsv//eng
NATURVETENSKAP Biologi Cellbiologi hsv//swe
NATURAL SCIENCES Biological Sciences Cell Biology hsv//eng
enzyme
enzyme inhibitor
LY345899
methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase
resazurin
small interfering RNA
TH7299
TH9028
TH9619
thymidine
unclassified drug
uracil
acute myeloid leukemia
apoptosis assay
Article
cancer growth
cell culture
cell cycle assay
cell viability assay
chemical structure
colony formation
comet assay
confocal microscopy
crystal structure
crystallography
DNA damage
DNA replication
EC50
flow cytometry
gene knockdown
genomic instability
high throughput screening
human
human cell
IC50
physical chemistry
plasmid
RNA interference
S phase cell cycle checkpoint
surface plasmon resonance
tumor metabolism
Western blotting

Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)

Gustafsson, Nina M. S.Karolinska Institutet (författare)
Henriksson, MartinKarolinska Institutet (författare)
Marttila, PetraKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Gustafsson, Robert,1988-Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.(Swepub:su)rogu0454 (författare)
Wiita, EliseeKarolinska Institutet (författare)
Borhade, SanjayKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Green, Alanna C.Univ Sheffield, Med Sch, Dept Oncol & Metab, Weston Pk Canc Ctr, Sheffield, S Yorkshire, England. (författare)
Vallin, Karl S. A.Karolinska Institutet (författare)
Sarno, AntonioKarolinska Institutet (författare)
Svensson, RichardUppsala universitet,Institutionen för farmaci,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)ricsv977 (författare)
Gokturk, CamillaKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Pham, ThereseKarolinska Institutet (författare)
Jemth, Ann-SofieKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Loseva, OlgaKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Cookson, VictoriaUniv Sheffield, Med Sch, Dept Oncol & Metab, Weston Pk Canc Ctr, Sheffield, S Yorkshire, England. (författare)
Kiweler, NicoleLuxembourg Inst Hlth, Dept Oncol, Canc Metab Grp, Luxembourg, Luxembourg. (författare)
Sandberg, LarsStockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.(Swepub:su)lasa3159 (författare)
Rasti, AzitaKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Unterlass, Judith E.Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Haraldsson, MartinKarolinska Institutet (författare)
Andersson, YasminKTH,Läkemedelsutveckling,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.(Swepub:kth)u1io9xl7 (författare)
Scaletti, Emma R.Stockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.;Lund Univ, Dept Expt Med Sci, Lund, Sweden.,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups(Swepub:lu)em4772sc (författare)
Bengtsson, ChristofferStockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.(Swepub:su)chben (författare)
Jarvius, MalinUppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)maemi734 (författare)
Sanjiv, KumarKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Abdurakhmanov, Eldar,1977-Uppsala universitet,Biokemi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)eldab338 (författare)
Pudelko, LindaKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Kunz, BenKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Desroses, MatthieuKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Iliev, PetarKarolinska Institutet (författare)
Färnegårdh, KatarinaStockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.(Swepub:su)kfr (författare)
Kramer, AndreasGoethe Univ, Inst Pharmaceut Chem, Frankfurt, Germany. (författare)
Garg, NeerajUppsala universitet,Science for Life Laboratory, SciLifeLab (författare)
Michel, MauriceKarolinska Institutet (författare)
Häggblad, SaraStockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Biochem & Cellular Screening Facil, Solna, Sweden.(Swepub:su)sah (författare)
Jarvius, MalinUppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)maemi734 (författare)
Kalderen, ChristinaKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Jensen, Amanda BogedahlKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Almlof, IngridKarolinska Institutet (författare)
Karsten, StellaKarolinska Institutet (författare)
Zhang, Si MinKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Häggblad, MariaStockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Biochem & Cellular Screening Facil, Solna, Sweden.(Swepub:su)maha7002 (författare)
Eriksson, AndersKarolinska Inst, Karolinska High Throughput Ctr, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden. (författare)
Liu, JianpingKarolinska Inst, Karolinska High Throughput Ctr, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden. (författare)
Glinghammar, BjornKarolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden. (författare)
Nekhotiaeva, NataliaKarolinska Inst, Karolinska High Throughput Ctr, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden. (författare)
Klingegård, FredrikStockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.(Swepub:su)fthor (författare)
Koolmeister, TobiasKarolinska Institutet (författare)
Martens, UlfStockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Biochem & Cellular Screening Facil, Solna, Sweden.(Swepub:su)ulma3535 (författare)
Llona-Minguez, SabinKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Moulson, RuthKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Nordström, Helena,1974-Uppsala universitet,Biokemi(Swepub:uu)henor020 (författare)
Parrow, VendelaUppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin(Swepub:uu)venpa974 (författare)
Dahllund, LeifKTH,Läkemedelsutveckling,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.(Swepub:kth)u1t0erdm (författare)
Sjoberg, BirgerKarolinska Institutet (författare)
Vargas, Irene L.Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Vo, Duy DucUppsala Univ, Dept Med Chem, Sci Life Lab, Uppsala, Sweden. (författare)
Wannberg, JohanUppsala universitet,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Preparativ läkemedelskemi(Swepub:uu)jowan133 (författare)
Knapp, StefanGoethe Univ, Inst Pharmaceut Chem, Frankfurt, Germany. (författare)
Krokan, Hans E.Norwegian Univ Sci & Technol, Dept Canc Res & Mol Med, Trondheim, Norway. (författare)
Arvidsson, Per, IKarolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden. (författare)
Scobie, MartinKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (författare)
Meiser, JohannesLuxembourg Inst Hlth, Dept Oncol, Canc Metab Grp, Luxembourg, Luxembourg. (författare)
Stenmark, PålStockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.;Lund Univ, Dept Expt Med Sci, Lund, Sweden.,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,LUCC: Lunds universitets cancercentrum,Övriga starka forskningsmiljöer,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups,LUCC: Lund University Cancer Centre,Other Strong Research Environments(Swepub:lu)pa4463st (författare)
Berglund, Ulrika WarpmanKarolinska Institutet (författare)
Homan, Evert J.Karolinska Institutet (författare)
Helleday, ThomasKarolinska Institutet,University of Sheffield (författare)
Karolinska InstitutetKarolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden. (creator_code:org_t)
et al.

Sammanhörande titlar

Ingår i:NATURE CANCER: Springer Science and Business Media LLC3:2, s. 156-2662-1347

Internetlänk

Hitta via bibliotek

NATURE CANCER (Sök värdpublikationen i LIBRIS)

Till lärosätets databas

1 av 16
Föregående post
Nästa post
Till träfflistan

Hitta mer i SwePub

Av författaren/redakt...: Bonagas, Nadilly; Gustafsson, Nina ...; Henriksson, Mart ...; Marttila, Petra; Gustafsson, Robe ...; Wiita, Elisee; visa fler...; Borhade, Sanjay; Green, Alanna C.; Vallin, Karl S. ...; Sarno, Antonio; Svensson, Richar ...; Gokturk, Camilla; Pham, Therese; Jemth, Ann-Sofie; Loseva, Olga; Cookson, Victori ...; Kiweler, Nicole; Sandberg, Lars; Rasti, Azita; Unterlass, Judit ...; Haraldsson, Mart ...; Andersson, Yasmi ...; Scaletti, Emma R ...; Bengtsson, Chris ...; Jarvius, Malin; Sanjiv, Kumar; Abdurakhmanov, E ...; Pudelko, Linda; Kunz, Ben; Desroses, Matthi ...; Iliev, Petar; Färnegårdh, Kata ...; Kramer, Andreas; Garg, Neeraj; Michel, Maurice; Häggblad, Sara; Kalderen, Christ ...; Jensen, Amanda B ...; Almlof, Ingrid; Karsten, Stella; Zhang, Si Min; Häggblad, Maria; Eriksson, Anders; Liu, Jianping; Glinghammar, Bjo ...; Nekhotiaeva, Nat ...; Klingegård, Fred ...; Koolmeister, Tob ...; Martens, Ulf; Llona-Minguez, S ...; Moulson, Ruth; Nordström, Helen ...; Parrow, Vendela; Dahllund, Leif; Sjoberg, Birger; Vargas, Irene L.; Vo, Duy Duc; Wannberg, Johan; Knapp, Stefan; Krokan, Hans E.; Arvidsson, Per, ...; Scobie, Martin; Meiser, Johannes; Stenmark, Pål; Berglund, Ulrika ...; Homan, Evert J.; Helleday, Thomas; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Cancer och onkol ...

NATURVETENSKAP: NATURVETENSKAP; och Biologi; och Cellbiologi

Artiklar i publikationen: NATURE CANCER

Av lärosätet: Uppsala universitet; Kungliga Tekniska Högskolan; Stockholms universitet; Karolinska Institutet; Lunds universitet

Sök utanför SwePub

Sök vidare i:: Google; Google Book Search; Google Scholar

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

LIBRIS.kb.se