Sökning: id:"swepub:oai:DiVA.org:uu-497765" >
Discovery and Hit-t...
-
Cotman, Andrej EmanuelUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.,University of Ljubljana, Slovenia
(författare)
Discovery and Hit-to-Lead Optimization of Benzothiazole Scaffold- Based DNA Gyrase Inhibitors with Potent Activity against Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa
- Artikel/kapitelEngelska2023
Förlag, utgivningsår, omfång ...
-
2023-01-12
-
American Chemical Society (ACS),2023
-
electronicrdacarrier
Nummerbeteckningar
-
LIBRIS-ID:oai:DiVA.org:uu-497765
-
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-497765URI
-
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01597DOI
-
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:ri:diva-63982URI
Kompletterande språkuppgifter
-
Språk:engelska
-
Sammanfattning på:engelska
Ingår i deldatabas
Klassifikation
-
Ämneskategori:ref swepub-contenttype
-
Ämneskategori:art swepub-publicationtype
Anmärkningar
-
Funding details: Wellcome Trust, WT, 110072/Z/15/Z, BB/P012523/1; Funding details: Biotechnology and Biological Sciences Research Council, BBSRC, BB/J014524/1; Funding details: Javna Agencija za Raziskovalno Dejavnost RS, ARRS, J1-3030, J1-3031, P1-0208; Funding details: Seventh Framework Programme, FP7, FP7/2007-2013; Funding details: Innovative Medicines Initiative, IMI, 115583; Funding text 1: The research presented in this paper was conducted as part of the ND4BB ENABLE Consortium and has received support from the Innovative Medicines Initiative Joint Undertaking under grant no. 115583, resources of which are comprised of financial contributions from the European Union’s seventh framework program (FP7/2007-2013) and EFPIA companies’ in-kind contribution. The views expressed in this article are the views of the authors, and neither IMI nor the European Union or EFPIA is responsible for any use that may be made of the information contained herein. Financial support from the Slovenian Research Agency (grant nos. P1-0208, J1-3030, J1-3031) was gratefully acknowledged. S.R.H. was supported by an iCASE studentship funded by BBSRC and Redx Pharma Plc (BB/J014524/1). Work in A.M.’s lab was supported by an Investigator Award from the Wellcome Trust (110072/Z/15/Z) and by a BBSRC Institute Strategic Programme Grant (BB/P012523/1). The authors thank Diamond Light Source for access to beamlines I03, I04, I04-1, and I24 under proposals MX18565 and MX25108.
-
We have developed compounds with a promising activity against Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aerugi-nosa, which are both on the WHO priority list of antibiotic -resistant bacteria. Starting from DNA gyrase inhibitor 1, we identified compound 27, featuring a 10-fold improved aqueous solubility, a 10-fold improved inhibition of topoisomerase IV from A. baumannii and P. aeruginosa, a 10-fold decreased inhibition of human topoisomerase II alpha, and no cross-resistance to novobiocin. Cocrystal structures of 1 in complex with Escherichia coli GyrB24 and (S)-27 in complex with A. baumannii GyrB23 and P. aeruginosa GyrB24 revealed their binding to the ATP-binding pocket of the GyrB subunit. In further optimization steps, solubility, plasma free fraction, and other ADME properties of 27 were improved by fine-tuning of lipophilicity. In particular, analogs of 27 with retained anti-Gram-negative activity and improved plasma free fraction were identified. The series was found to be nongenotoxic, nonmutagenic, devoid of mitochondrial toxicity, and possessed no ion channel liabilities.
Ämnesord och genrebeteckningar
Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)
-
Durcik, MartinaUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Tiz, Davide BenedettoUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.;Univ Perugia, Dept Pharmaceut Sci, Via Liceo 1, I-06100 Perugia, Italy.
(författare)
-
Fulgheri, FedericaUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.;Univ Cagliari, Dept Life & Environm Sci, Drug Sect, Via Osped 72, I-09124 Cagliari, Italy.
(författare)
-
Secci, DanielaUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.;Univ Cagliari, Dept Life & Environm Sci, Drug Sect, Via Osped 72, I-09124 Cagliari, Italy.
(författare)
-
Sterle, MasaUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Mozina, StefanUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.;Lek Pharmaceut, Verovskova Ul 57, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Skok, ZigaUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.;Lek Pharmaceut, Verovskova Ul 57, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Zidar, NaceUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Zega, AnamarijaUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Ilas, JanezUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Masic, Lucija PeterlinUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Tomasic, TihomirUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.
(författare)
-
Hughes, Diarmaid,1956-Uppsala universitet,Institutionen för cell- och molekylärbiologi,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi(Swepub:uu)diarhugh
(författare)
-
Huseby, Douglas L.Uppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi,Uppsala Univ Hosp, Dept Med Sci, S-75185 Uppsala, Sweden.(Swepub:uu)douhu661
(författare)
-
Cao, ShaUppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi(Swepub:uu)shaca305
(författare)
-
Garoff, LinneaUppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi
(författare)
-
Fernandez, Talia BerrugaUppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi
(författare)
-
Giachou, ParaskeviUppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi
(författare)
-
Crone, LisaUppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi
(författare)
-
Simoff, IvailoUppsala universitet,Institutionen för farmaci,Uppsala Univ, Dept Pharm, Drug Optimizat & Pharmaceut Profiling Platform UDO, S-75123 Uppsala, Sweden.(Swepub:uu)ivasi192
(författare)
-
Svensson, RichardUppsala universitet,Institutionen för farmaci,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)ricsv977
(författare)
-
Birnir, BryndisUppsala universitet,Institutionen för medicinsk cellbiologi(Swepub:uu)brybi979
(författare)
-
Korol, SergiyUppsala universitet,Institutionen för medicinsk cellbiologi(Swepub:uu)serko922
(författare)
-
Jin, ZheUppsala universitet,Institutionen för medicinsk cellbiologi,Uppsala Univ, Dept Med Cell Biol, S-75123 Uppsala, Sweden.(Swepub:uu)zheji315
(författare)
-
Vicente, FranciscaFundac MEDINA, Granada 18016, Spain.
(författare)
-
Ramos, Maria C.Fundac MEDINA, Granada 18016, Spain.
(författare)
-
de la Cruz, MercedesFundac MEDINA, Granada 18016, Spain.
(författare)
-
Glinghammar, BjornRISE,Bioekonomi och hälsa,RISE Res Inst Sweden, Dept Chem Proc & Pharmaceut Dev, Unit Chem & Pharmaceut Safety, S-15136 Södertälje, Sweden.
(författare)
-
Lenhammar, LenaUppsala Univ Hosp, Dept Med Sci, S-75185 Uppsala, Sweden.
(författare)
-
Henderson, Sara R.John Innes Ctr, Dept Biochem & Metab, Norwich NR4 7UH, England.;Univ Birmingham, Inst Microbiol & Infect, Coll Med & Dent Sci, Birmingham, England.
(författare)
-
Mundy, Julia E. A.John Innes Ctr, Dept Biochem & Metab, Norwich NR4 7UH, England.
(författare)
-
Maxwell, AnthonyJohn Innes Ctr, Dept Biochem & Metab, Norwich NR4 7UH, England.
(författare)
-
Stevenson, Clare E. M.John Innes Ctr, Dept Biochem & Metab, Norwich NR4 7UH, England.
(författare)
-
Lawson, David M.John Innes Ctr, Dept Biochem & Metab, Norwich NR4 7UH, England.
(författare)
-
Janssen, Guido V.
(författare)
-
Sterk, Geert Jan
(författare)
-
Kikelj, DanijelUniv Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.,University of Ljubljana, Slovenia
(författare)
-
Univ Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia.University of Ljubljana, Slovenia
(creator_code:org_t)
Sammanhörande titlar
-
Ingår i:Journal of Medicinal Chemistry: American Chemical Society (ACS)66:2, s. 1380-14250022-26231520-4804
Internetlänk
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Cotman, Andrej E ...
-
Durcik, Martina
-
Tiz, Davide Bene ...
-
Fulgheri, Federi ...
-
Secci, Daniela
-
Sterle, Masa
-
visa fler...
-
Mozina, Stefan
-
Skok, Ziga
-
Zidar, Nace
-
Zega, Anamarija
-
Ilas, Janez
-
Masic, Lucija Pe ...
-
Tomasic, Tihomir
-
Hughes, Diarmaid ...
-
Huseby, Douglas ...
-
Cao, Sha
-
Garoff, Linnea
-
Fernandez, Talia ...
-
Giachou, Paraske ...
-
Crone, Lisa
-
Simoff, Ivailo
-
Svensson, Richar ...
-
Birnir, Bryndis
-
Korol, Sergiy
-
Jin, Zhe
-
Vicente, Francis ...
-
Ramos, Maria C.
-
de la Cruz, Merc ...
-
Glinghammar, Bjo ...
-
Lenhammar, Lena
-
Henderson, Sara ...
-
Mundy, Julia E. ...
-
Maxwell, Anthony
-
Stevenson, Clare ...
-
Lawson, David M.
-
Janssen, Guido V ...
-
Sterk, Geert Jan
-
Kikelj, Danijel
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Läkemedelskemi
- Artiklar i publikationen
-
Journal of Medic ...
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet
-
RISE