BET and HDAC inhibitors induce similar genes and biological effects and synergize to kill in Myc-induced murine lymphoma

Bhadury, JoydeepGothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för kliniska vetenskaper, Avdelningen för kirurgi,Institute of Clinical Sciences, Department of Surgery (författare)

The bromodomain and extraterminal (BET) domain family of proteins binds to acetylated lysines on histones and regulates gene transcription. Recently, BET inhibitors (BETi) have been developed that show promise as potent anticancer drugs against various solid and hematological malignancies. Here we show that the structurally novel and orally bioavailable BET inhibitor RVX2135 inhibits proliferation and induces apoptosis of lymphoma cells arising in Myc-transgenic mice in vitro and in vivo. We find that BET inhibition exhibits broad transcriptional effects in Myc-transgenic lymphoma cells affecting many transcription factor networks. By examining the genes induced by BETi, which have largely been ignored to date, we discovered that these were similar to those induced by histone deacetylase inhibitors (HDACi). HDACi also induced cell-cycle arrest and cell death of Myc-induced murine lymphoma cells and synergized with BETi. Our data suggest that BETi sensitize Myc-overexpressing lymphoma cells partly by inducing HDAC-silenced genes, and suggest synergistic and therapeutic combinations by targeting the genetic link between BETi and HDACi.

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP Klinisk medicin Cancer och onkologi hsv//swe
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES Clinical Medicine Cancer and Oncology hsv//eng
MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper Medicinsk genetik hsv//swe
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES Basic Medicine Medical Genetics hsv//eng
mouse models
JQ1
vorinostat
Brd2
Brd4
BROMODOMAIN PROTEIN BRD4
HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
ACUTE
LYMPHOBLASTIC-LEUKEMIA
ACUTE MYELOID-LEUKEMIA
B-CELL LYMPHOMA
C-MYC
P-TEFB
TRANSCRIPTIONAL ELONGATION
SELECTIVE-INHIBITION
DISRUPTION

Nilsson, Lisa M,1976Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för kliniska vetenskaper, Avdelningen för kirurgi,Institute of Clinical Sciences, Department of Surgery(Swepub:gu)xnilis (författare)
Muralidharan, Somsundar VeppilGothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för kliniska vetenskaper, Avdelningen för kirurgi,Institute of Clinical Sciences, Department of Surgery(Swepub:gu)xvepso (författare)
Green, L. C. (författare)
Li, Z. L. (författare)
Gesner, E. M. (författare)
Hansen, H. C. (författare)
Keller, U. B. (författare)
McLure, K. G. (författare)
Nilsson, Jonas A,1971Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för kliniska vetenskaper, Avdelningen för kirurgi,Institute of Clinical Sciences, Department of Surgery(Swepub:gu)xnijon (författare)
Göteborgs universitetInstitutionen för kliniska vetenskaper, Avdelningen för kirurgi (creator_code:org_t)

Ingår i:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America: Proceedings of the National Academy of Sciences111:260027-8424
Ingår i:Proceedings of the National Academy of Sciences: Proceedings of the National Academy of Sciences111:261091-6490

Av författaren/redakt...: Bhadury, Joydeep; Nilsson, Lisa M, ...; Muralidharan, So ...; Green, L. C.; Li, Z. L.; Gesner, E. M.; visa fler...; Hansen, H. C.; Keller, U. B.; McLure, K. G.; Nilsson, Jonas A ...; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Cancer och onkol ...

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Medicinsk geneti ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.