Control of the innate immune response by the mevalonate pathway

Akula, Murali KGothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för medicin, avdelningen för molekylär och klinisk medicin,Sahlgrenska Cancer Center,Institute of Medicine, Department of Molecular and Clinical Medicine (författare)

Deficiency in mevalonate kinase (MVK) causes systemic inflammation. However, the molecular mechanisms linking the mevalonate pathway to inflammation remain obscure. Geranylgeranyl pyrophosphate, a non-sterol intermediate of the mevalonate pathway, is the substrate for protein geranylgeranylation, a protein post-translational modification that is catalyzed by protein geranylgeranyl transferase I (GGTase I). Pyrin is an innate immune sensor that forms an active inflammasome in response to bacterial toxins. Mutations in MEFV (encoding human PYRIN) result in autoinflammatory familial Mediterranean fever syndrome. We found that protein geranylgeranylation enabled Toll-like receptor (TLR)-induced activation of phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI(3)K) by promoting the interaction between the small GTPase Kras and the PI(3)K catalytic subunit p110 delta. Macrophages that were deficient in GGTase I or p110 delta exhibited constitutive release of interleukin 1 beta that was dependent on MEFV but independent of the NLRP3, AIM2 and NLRC4 inflammasomes. In the absence of protein geranylgeranylation, compromised PI(3)K activity allows an unchecked TLR-induced inflammatory responses and constitutive activation of the Pyrin inflammasome.

Shi, M. (författare)
Jiang, Z. Z. (författare)
Foster, C. E. (författare)
Miao, D. (författare)
Li, A. S. (författare)
Zhang, X. M. (författare)
Gavin, R. M. (författare)
Forde, S. D. (författare)
Germain, G. (författare)
Carpenter, S. (författare)
Rosadini, C. V. (författare)
Gritsman, K. (författare)
Chae, J. J. (författare)
Hampton, R. (författare)
Silverman, N. (författare)
Gravallese, E. M. (författare)
Kagan, J. C. (författare)
Fitzgerald, K. A. (författare)
Kastner, D. L. (författare)
Golenbock, D. T. (författare)
Bergö, Martin,1970Karolinska Institutet,Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för medicin, avdelningen för molekylär och klinisk medicin,Sahlgrenska Cancer Center,Institute of Medicine, Department of Molecular and Clinical Medicine(Swepub:gu)xbmarl (författare)
Wang, D. H. (författare)
Göteborgs universitetInstitutionen för medicin, avdelningen för molekylär och klinisk medicin (creator_code:org_t)

Ingår i:Nature Immunology: Springer Science and Business Media LLC17:8, s. 922-91529-29081529-2916

Om ämnet

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.