Phenotypic Screening Identifies Modulators of Amyloid Precursor Protein Processing in Human Stem Cell Models of Alzheimer's Disease.

Human stem cell models have the potential to provide platforms for phenotypic screens to identify candidate treatments and cellular pathways involved in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. Amyloid precursor protein (APP) processing and the accumulation of APP-derived amyloid β (Aβ) peptides are key processes in Alzheimer's disease (AD). We designed a phenotypic small-molecule screen to identify modulators of APP processing in trisomy 21/Down syndrome neurons, a complex genetic model of AD. We identified the avermectins, commonly used as anthelmintics, as compounds that increase the relative production of short Aβ peptides at the expense of longer, potentially more toxic peptides. Further studies demonstrated that this effect is not due to an interaction with the core γ-secretase responsible for Aβ production. This study demonstrates the feasibility of phenotypic drug screening in human stem cell models of Alzheimer-type dementia, and points to possibilities for indirectly modulating APP processing, independently of γ-secretase modulation.

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper Neurovetenskaper hsv//swe
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES Basic Medicine Neurosciences hsv//eng
Alzheimer Disease
drug therapy
metabolism
pathology
Amyloid Precursor Protein Secretases
metabolism
Amyloid beta-Protein Precursor
metabolism
Anthelmintics
chemistry
pharmacology
Cells
Cultured
Down Syndrome
metabolism
pathology
Drug Discovery
methods
Humans
Induced Pluripotent Stem Cells
metabolism
pathology
Ivermectin
analogs & derivatives
chemistry
pharmacology
Neurogenesis
Neurons
drug effects
metabolism
pathology
Phenotype

Smith, James (författare)
Portelius, Erik,1977Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för psykiatri och neurokemi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry(Swepub:gu)xporer (författare)
Serneels, Lutgarde (författare)
Kvartsberg, Hlin,1987Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för psykiatri och neurokemi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry(Swepub:gu)xjohhl (författare)
De Strooper, Bart (författare)
Blennow, Kaj,1958Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för psykiatri och neurokemi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry(Swepub:gu)xbleka (författare)
Zetterberg, Henrik,1973Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för psykiatri och neurokemi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry(Swepub:gu)xzethe (författare)
Livesey, Frederick J (författare)
Göteborgs universitetInstitutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för psykiatri och neurokemi (creator_code:org_t)

Av författaren/redakt...: Brownjohn, Phili ...; Smith, James; Portelius, Erik, ...; Serneels, Lutgar ...; Kvartsberg, Hlin ...; De Strooper, Bar ...; visa fler...; Blennow, Kaj, 19 ...; Zetterberg, Henr ...; Livesey, Frederi ...; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Neurovetenskaper

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.