G-quadruplex-binding small molecules ameliorate C9orf72 FTD/ALS pathology invitro and invivo.

Intronic GGGGCC repeat expansions in C9orf72 are the most common known cause of frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which are characterised by degeneration of cortical and motor neurons, respectively. Repeat expansions have been proposed to cause disease by both the repeat RNA forming foci that sequester RNA-binding proteins and through toxic dipeptide repeat proteins generated by repeat-associated non-ATG translation. GGGGCC repeat RNA folds into a G-quadruplex secondary structure, and we investigated whether targeting this structure is a potential therapeutic strategy. We performed a screen that identified three structurally related small molecules that specifically stabilise GGGGCC repeat G-quadruplex RNA We investigated their effect in C9orf72 patient iPSC-derived motor and cortical neurons and show that they significantly reduce RNA foci burden and the levels of dipeptide repeat proteins. Furthermore, they also reduce dipeptide repeat proteins and improve survival invivo, in GGGGCC repeat-expressing Drosophila Therefore, small molecules that target GGGGCC repeat G-quadruplexes can ameliorate the two key pathologies associated with C9orf72 FTD/ALS These data provide proof of principle thattargeting GGGGCC repeat G-quadruplexes has therapeutic potential.

Balendra, Rubika (författare)
Moens, Thomas G (författare)
Preza, Elisavet (författare)
Wilson, Katherine M (författare)
Woodling, Nathan S (författare)
Niccoli, Teresa (författare)
Gilbert-Jaramillo, Javier (författare)
Abdelkarim, Samir (författare)
Clayton, Emma L (författare)
Clarke, Mica (författare)
Konrad, Marie-Therese (författare)
Nicoll, Andrew J (författare)
Mitchell, Jamie S (författare)
Calvo, Andrea (författare)
Chio, Adriano (författare)
Houlden, Henry (författare)
Polke, James M (författare)
Ismail, Mohamed A (författare)
Stephens, Chad E (författare)
Vo, Tam (författare)
Farahat, Abdelbasset A (författare)
Wilson, W David (författare)
Boykin, David W (författare)
Zetterberg, Henrik,1973Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för psykiatri och neurokemi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry(Swepub:gu)xzethe (författare)
Partridge, Linda (författare)
Wray, Selina (författare)
Parkinson, Gary (författare)
Neidle, Stephen (författare)
Patani, Rickie (författare)
Fratta, Pietro (författare)
Isaacs, Adrian M (författare)
Göteborgs universitetInstitutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för psykiatri och neurokemi (creator_code:org_t)

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Neurovetenskaper

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.