Violacein-Induced Chaperone System Collapse Underlies Multistage Antiplasmodial Activity.

Antimalarial drugs with novel modes of action and wide therapeutic potential are needed to pave the way for malaria eradication. Violacein is a natural compound known for its biological activity against cancer cells and several pathogens, including the malaria parasite, Plasmodium falciparum (Pf). Herein, using chemical genomic profiling (CGP), we found that violacein affects protein homeostasis. Mechanistically, violacein binds Pf chaperones, PfHsp90 and PfHsp70-1, compromising the latter's ATPase and chaperone activities. Additionally, violacein-treated parasites exhibited increased protein unfolding and proteasomal degradation. The uncoupling of the parasite stress response reflects the multistage growth inhibitory effect promoted by violacein. Despite evidence of proteotoxic stress, violacein did not inhibit global protein synthesis via UPR activation-a process that is highly dependent on chaperones, in agreement with the notion of a violacein-induced proteostasis collapse. Our data highlight the importance of a functioning chaperone-proteasome system for parasite development and differentiation. Thus, a violacein-like small molecule might provide a good scaffold for development of a novel probe for examining the molecular chaperone network and/or antiplasmodial drug design.

da Silva, Noeli Soares Melo (författare)
Spillman, Natalie (författare)
Kayano, Ana Carolina Andrade Vitor (författare)
Cassiano, Gustavo Capatti (författare)
Vasconcelos, Adrielle Ayumi (författare)
Camargo, Antônio Pedro (författare)
da Silva, Djane Clarys Baia (författare)
Fontinha, Diana (författare)
Salazar Alvarez, Luis Carlos (författare)
Ferreira, Letícia Tiburcio (författare)
Peralis Tomaz, Kaira Cristina (författare)
Neves, Bruno Junior (författare)
Almeida, Ludimila Dias (författare)
Bargieri, Daniel Youssef (författare)
Lacerda, Marcus Vinicius Guimarães de (författare)
Lemos Cravo, Pedro Vitor (författare)
Sunnerhagen, Per,1959Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för kemi och molekylärbiologi,Department of Chemistry and Molecular Biology(Swepub:gu)xsuper (författare)
Prudêncio, Miguel (författare)
Andrade, Carolina Horta (författare)
Pinto Lopes, Stefanie Costa (författare)
Carazzolle, Marcelo Falsarella (författare)
Tilley, Leann (författare)
Bilsland, Elizabeth (författare)
Borges, Júlio César (författare)
Maranhão Costa, Fabio Trindade (författare)
Göteborgs universitetInstitutionen för kemi och molekylärbiologi (creator_code:org_t)

Ingår i:ACS Infectious Diseases: American Chemical Society (ACS)7:4, s. 759-7762373-8227

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Farmaceutiska ve ...

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Mikrobiologi ino ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.