Sökning: id:"swepub:oai:gup.ub.gu.se/305559" >
An ancestral 10-bp ...
-
Pagnamenta, A. T.NIHR Biomedical Research Centre, Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK
(författare)
An ancestral 10-bp repeat expansion in VWA1 causes recessive hereditary motor neuropathy
- Artikel/kapitelEngelska2021
Förlag, utgivningsår, omfång ...
-
2021-01-18
-
Oxford University Press (OUP),2021
Nummerbeteckningar
-
LIBRIS-ID:oai:gup.ub.gu.se/305559
-
https://gup.ub.gu.se/publication/305559URI
-
https://doi.org/10.1093/brain/awaa420DOI
-
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:his:diva-19776URI
Kompletterande språkuppgifter
Ingår i deldatabas
Klassifikation
-
Ämneskategori:ref swepub-contenttype
-
Ämneskategori:art swepub-publicationtype
Anmärkningar
-
CC BY 4.0Correspondence to: Henry Houlden, MD, PhD Department of Neuromuscular Disorders, UCL Institute of Neurology WC1N 3BG, UK E-mail: h.houlden@ucl.ac.ukGenomics England Research Consortium
-
The extracellular matrix comprises a network of macromolecules such as collagens, proteoglycans and glycoproteins. VWA1 (von Willebrand factor A domain containing 1) encodes a component of the extracellular matrix that interacts with perlecan/collagen VI, appears to be involved in stabilizing extracellular matrix structures, and demonstrates high expression levels in tibial nerve. Vwa1-deficient mice manifest with abnormal peripheral nerve structure/function; however, VWA1 variants have not previously been associated with human disease. By interrogating the genome sequences of 74 180 individuals from the 100K Genomes Project in combination with international gene-matching efforts and targeted sequencing, we identified 17 individuals from 15 families with an autosomal-recessive, non-length dependent, hereditary motor neuropathy and rare biallelic variants in VWA1. A single disease-associated allele p.(G25Rfs*74), a 10-bp repeat expansion, was observed in 14/15 families and was homozygous in 10/15. Given an allele frequency in European populations approaching 1/1000, the seven unrelated homozygote individuals ascertained from the 100K Genomes Project represents a substantial enrichment above expected. Haplotype analysis identified a shared 220 kb region suggesting that this founder mutation arose 47000 years ago. A wide age-range of patients (6-83 years) helped delineate the clinical phenotype over time. The commonest disease presentation in the cohort was an early-onset (mean 2.0 +/- 1.4 years) non-length-dependent axonal hereditary motor neuropathy, confirmed on electrophysiology, which will have to be differentiated from other predominantly or pure motor neuropathies and neuronopathies. Because of slow disease progression, ambulation was largely preserved. Neurophysiology, muscle histopathology, and muscle MRI findings typically revealed clear neurogenic changes with single isolated cases displaying additional myopathic process. We speculate that a few findings of myopathic changes might be secondary to chronic denervation rather than indicating an additional myopathic disease process. Duplex reverse transcription polymerase chain reaction and immunoblotting using patient fibroblasts revealed that the founder allele results in partial nonsense mediated decay and an absence of detectable protein. CRISPR and morpholino vwa1 modelling in zebrafish demonstrated reductions in motor neuron axonal growth, synaptic formation in the skeletal muscles and locomotive behaviour. In summary, we estimate that biallelic variants in VWA1 may be responsible for up to 1% of unexplained hereditary motor neuropathy cases in Europeans. The detailed clinical characterization provided here will facilitate targeted testing on suitable patient cohorts. This novel disease gene may have previously evaded detection because of high GC content, consequential low coverage and computational difficulties associated with robustly detecting repeat-expansions. Reviewing previously unsolved exomes using lower QC filters may generate further diagnoses.
Ämnesord och genrebeteckningar
Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)
-
Kaiyrzhanov, R.
(författare)
-
Zou, Y. Q.
(författare)
-
Da'as, S. I.
(författare)
-
Maroofian, R.
(författare)
-
Donkervoort, S.
(författare)
-
Dominik, N.
(författare)
-
Lauffer, M.
(författare)
-
Ferla, M. P.
(författare)
-
Orioli, A.
(författare)
-
Giess, A.
(författare)
-
Tucci, A.
(författare)
-
Beetz, C.
(författare)
-
Sedghi, M.
(författare)
-
Ansari, B.
(författare)
-
Barresi, R.
(författare)
-
Basiri, K.
(författare)
-
Cortese, A.
(författare)
-
Elgar, G.
(författare)
-
Fernandez-Garcia, M. A.
(författare)
-
Yip, J.
(författare)
-
Foley, A. R.
(författare)
-
Gutowski, N.
(författare)
-
Jungbluth, H.
(författare)
-
Lassche, S.
(författare)
-
Lavin, T.
(författare)
-
Marcelis, C.
(författare)
-
Marks, P.
(författare)
-
Marini-Bettolo, C.
(författare)
-
Medne, L.
(författare)
-
Moslemi, Ali-RezaGothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för biomedicin,Institute of Biomedicine(Swepub:gu)xmosal
(författare)
-
Sarkozy, A.
(författare)
-
Reilly, M. M.
(författare)
-
Muntoni, F.
(författare)
-
Millan, F.
(författare)
-
Muraresku, C. C.
(författare)
-
Need, A. C.
(författare)
-
Nemeth, A. H.Department of Neuromuscular Disorders, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK
(författare)
-
Neuhaus, S. B.
(författare)
-
Norwood, F.
(författare)
-
O'Donnell, M.
(författare)
-
O'Driscoll, M.
(författare)
-
Rankin, J.
(författare)
-
Yum, S. W.
(författare)
-
Zolkipli-Cunningham, Z.
(författare)
-
Brusius, I.
(författare)
-
Wunderlich, G.
(författare)
-
Karakaya, M.
(författare)
-
Wirth, B.
(författare)
-
Fakhro, K. A.
(författare)
-
Tajsharghi, HomaHögskolan i Skövde,Institutionen för hälsovetenskaper,Forskningsmiljön hälsa, hållbarhet och digitalisering,Translationell medicin TRIM, Translational Medicine(Swepub:his)tajh
(författare)
-
Bonnemann, C. G.
(författare)
-
Taylor, J. C.
(författare)
-
Houlden, H.
(författare)
-
NIHR Biomedical Research Centre, Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, UKInstitutionen för biomedicin
(creator_code:org_t)
Sammanhörande titlar
-
Ingår i:Brain : a journal of neurology: Oxford University Press (OUP)144, s. 584-6000006-89501460-2156
-
Ingår i:Brain: Oxford University Press (OUP)144, s. 584-6001460-2156
Internetlänk
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Pagnamenta, A. T ...
-
Kaiyrzhanov, R.
-
Zou, Y. Q.
-
Da'as, S. I.
-
Maroofian, R.
-
Donkervoort, S.
-
visa fler...
-
Dominik, N.
-
Lauffer, M.
-
Ferla, M. P.
-
Orioli, A.
-
Giess, A.
-
Tucci, A.
-
Beetz, C.
-
Sedghi, M.
-
Ansari, B.
-
Barresi, R.
-
Basiri, K.
-
Cortese, A.
-
Elgar, G.
-
Fernandez-Garcia ...
-
Yip, J.
-
Foley, A. R.
-
Gutowski, N.
-
Jungbluth, H.
-
Lassche, S.
-
Lavin, T.
-
Marcelis, C.
-
Marks, P.
-
Marini-Bettolo, ...
-
Medne, L.
-
Moslemi, Ali-Rez ...
-
Sarkozy, A.
-
Reilly, M. M.
-
Muntoni, F.
-
Millan, F.
-
Muraresku, C. C.
-
Need, A. C.
-
Nemeth, A. H.
-
Neuhaus, S. B.
-
Norwood, F.
-
O'Donnell, M.
-
O'Driscoll, M.
-
Rankin, J.
-
Yum, S. W.
-
Zolkipli-Cunning ...
-
Brusius, I.
-
Wunderlich, G.
-
Karakaya, M.
-
Wirth, B.
-
Fakhro, K. A.
-
Tajsharghi, Homa
-
Bonnemann, C. G.
-
Taylor, J. C.
-
Houlden, H.
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Neurovetenskaper
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Hälsovetenskap
- Artiklar i publikationen
-
Brain : a journa ...
-
Brain
- Av lärosätet
-
Göteborgs universitet
-
Högskolan i Skövde