FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption

FXR agonists are used to treat non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), in part because they reduce hepatic lipids. Here, we show that FXR activation with the FXR agonist GSK2324 controls hepatic lipids via reduced absorption and selective decreases in fatty acid synthesis. Using comprehensive lipidomic analyses, we show that FXR activation in mice or humans specifically reduces hepatic levels of mono-and polyunsaturated fatty acids (MUFA and PUFA). Decreases in MUFA are due to FXR-dependent repression of Scd1, Dgat2, and Lpin1 expression, which is independent of SHP and SREBP1c. FXR-dependent decreases in PUFAs are mediated by decreases in lipid absorption. Replenishing bile acids in the diet prevented decreased lipid absorption in GSK2324-treated mice, suggesting that FXR reduces absorption via decreased bile acids. We used tissue-specific FXR KO mice to show that hepatic FXR controls lipogenic genes, whereas intestinal FXR controls lipid absorption. Together, our studies establish two distinct pathways by which FXR regulates hepatic lipids.

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP Klinisk medicin Endokrinologi och diabetes hsv//swe
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES Clinical Medicine Endocrinology and Diabetes hsv//eng
farnesoid-x-receptor
fatty liver-disease
small heterodimer partner
beta-muricholic acid
nuclear receptor
metabolism
binding
cholesterol
Cell Biology
Endocrinology & Metabolism

Sedgeman, L. R. (författare)
Williams, K. J. (författare)
Morand, P. (författare)
Cheng, A. (författare)
Jarrett, K. E. (författare)
Chan, A. P. (författare)
Brearley-Sholto, M. C. (författare)
Wahlström, Annika,1975Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för medicin, avdelningen för molekylär och klinisk medicin,Wallenberglaboratoriet,Institute of Medicine, Department of Molecular and Clinical Medicine,Wallenberg Laboratory(Swepub:gu)xsannj (författare)
Ashby, J. W. (författare)
Barshop, W. (författare)
Wohlschlegel, J. (författare)
Calkin, A. C. (författare)
Liu, Y. Y. (författare)
Thorell, A.Karolinska Institutet (författare)
Meikle, P. J. (författare)
Drew, B. G. (författare)
Mack, J. J. (författare)
Marschall, Hanns-Ulrich,1954Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för medicin, avdelningen för molekylär och klinisk medicin,Wallenberglaboratoriet,Institute of Medicine, Department of Molecular and Clinical Medicine,Wallenberg Laboratory(Swepub:gu)xmarsh (författare)
Tarling, E. J. (författare)
Edwards, P. A. (författare)
Vallim, T. Q. D. (författare)
Göteborgs universitetInstitutionen för medicin, avdelningen för molekylär och klinisk medicin (creator_code:org_t)

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Endokrinologi oc ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.