Discovery of Aminoratjadone Derivatives as Potent Noncovalent CRM1 Inhibitors

Sökning: WFRF:(Jian X) > Discovery of Aminor...

Cancer cells frequently utilize elevated nuclear exportto escapetumor suppression and gain proliferative advantage. Chromosome RegionMaintenance 1 (CRM1/XPO1) mediates macromolecule nuclear export andplays an important role in tumorigenesis and progression. The clinicalapproval of its covalent inhibitor KPT-330 (Selinexor) validates thefeasibility of targeting CRM1 to treat cancers. Here, we synthesizedfour aminoratjadone derivatives and found that two of them, KL1 and KL2, are noncovalent CRM1 inhibitors.The two compounds underwent spontaneous hydrolysis in aqueous buffers,and the resulting products were more active against CRM1. High-resolutioncrystal structures revealed the CRM1-binding mode of these compoundsand explained the observed structure-activity relationships.In cells, KL1 and KL2 localized CRM1 inthe nuclear periphery and led to depletion of nuclear CRM1, therebyinhibiting the nuclear export and growth of colorectal cancer cellsat submicromolar concentrations. This work lays the foundation forfurther development of aminoratjadone-based noncovalent CRM1 inhibitors.

Zscherp, R. (författare)
Beutling, U. (författare)
Shen, X. F. (författare)
Xu, S. Y. (författare)
Zhang, X. (författare)
Bronstrup, M. (författare)
Klahn, PhilippGothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för kemi och molekylärbiologi,Department of Chemistry and Molecular Biology(Swepub:gu)xklaph (författare)
Sun, Q. X. (författare)
Göteborgs universitetInstitutionen för kemi och molekylärbiologi (creator_code:org_t)

Av författaren/redakt...: Jian, L. A.; Zscherp, R.; Beutling, U.; Shen, X. F.; Xu, S. Y.; Zhang, X.; visa fler...; Bronstrup, M.; Klahn, Philipp; Sun, Q. X.; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Farmakologi och ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.