Mechanisms of Hyperexcitability in the Kindling Model of Epilepsy

• Epilepsy is a syndrome characterized by recurring attacks of sudden, excessive and synchronous discharge in populations of cerebral neurons. Kindling is an animal model for complex partial epilepsy, and is particularly useful for studies on the development of the abnormal excitability underlying the generation and spread of epileptic seizures. Here we have used the kindling model to investigate mechanisms important for the development of hyperexcitability, with particular emphasis on the role of neurotrophic factors and hippocampal synaptic reorganization. We demonstrate for the first time that a brief period of stimulus-evoked recurring seizures can trigger a long-term increase of excitability, which develops in two phases: an acute, transient, and a late phase developing gradually over a 4 week period. This type of rapidly recurring seizures induced delayed epileptogenesis in a strain of genetically fast but not slow kindling rats. Comparisons between these two strains and normal rats suggest that long duration of individual focal seizures during the initial stimulation procedure plays a more important role than, e. g., seizure generalization and total seizure duration for the delayed increase in excitability. Results from the studies presented here in neurotrophin knockout mice, indicate a facilitatory role for the neurotrophins brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophin-3 in kindling epileptogenesis. Using a recently developed enzyme immonoassay, prominent alterations in BDNF protein levels were detected following single and recurring kindling-induced seizures in various forebrain regions important for seizure generation and spread. Granule cell mossy fiber sprouting to the inner molecular layer of the dentate gyrus developed in parallel to increased excitability following both traditional kindling and recurring seizures. Kindling epileptogenesis could be evoked without sprouting in genetically slow and fast kindlers, suggesting that mossy fiber sprouting does not play a crucial facilitatory role in epileptogenesis. Directly supporting an inhibitory action of mossy fiber reorganization in epileptogenesis was the finding that non-stimulated genetically slow animals had a more dense projection of mossy fibers to the inner molecular layer as compared to fast animals. The results of the present thesis suggest that attenuation of neurotrophin responses after seizures and other brain insults, such as traumatic injury, might have an antiepileptogenic action. In addition, the findings of delayed epileptogenesis after recurring seizures might initiate future pharmacological intervention for the prevention of chronic epilepsy following head trauma or status epilepticus in patients.

• Popular Abstract in Swedish Epilepsi är ett tillstånd med återkommande attacker av abnorma, repetitiva och synkrona urladdningar i det centrala nervsystemet. Kindling är en djurmodell för en svårbehandlad form av epilepsi (med komplexa partiella anfall) som ofta har sitt ursprung i det s. k. limbiska systemet. Kindling är en mycket vällämpad modell för studier av utvecklingen av den ökade retbarheten som utlöser och orsakar spridning av epileptiska anfall. I denna avhandling har vi använt kindlingmodellen för att studera olika mekanismer för utveckling av ökad retbarhet och med fokus på en grupp nervväxtfaktorer, de s. k. neurotrofinerna, samt på omorganisering av nervcellskontakter i den del av det limbiska systemet som kallas gyrus dentatus. Vi visar för första gången att korta perioder med frekventa anfall kan utlösa en långvarig ökning av retbarhet, och att denna utvecklas i två faser: en akut, övergående fas och en fördröjd permanent fas som utvecklas gradvis under en 4-veckors period efter anfallen. Denna typ av frekventa anfall utlöser också fördröjd retbarhet i en genetiskt anfallsbenägen råttstam men inte i en anfallsresistent sådan. Jämförelser mellan dessa två stammar och normala råttor visar att långa milda anfall under den korta frekventa serien spelar en större roll än t. ex kraftiga anfall eller total anfallstid för utvecklingen av fördröjd permanent retbarhet. Resultat som presenteras i denna avhandling, där vi har använt oss av “knockout”möss med lägre nivåer av neurotrofiner, antyder en faciliterande roll för neurotrofinerna brain-derived neurotrophic factor (BDNF) och neurotrophin-3 (NT-3) för utvecklingen av förhöjd retbarhet i kindlingmodellen. Med en nyligen publicerad bestämningsmetod för BDNF protein visar vi att denna neurotrofin ökar i flera hjärnregioner som är viktiga för anfallsuppkomst och anfallsspridning efter en kort period av frekventa anfall, men också efter ett enda anfall. Vi visar att synaptiska kontakter omorganiseras till ett särskilt skikt i gyrus dentatus parallellt med utvecklingen av ökad retbarhet men att detta inte sker varken i de genetiskt anfallsbenägna eller de resistenta råttorna. De senare hade generellt mer nervcellskontakter i gyrus dentatusskiktet än de anfallsbenägna och detta talar snarare för en hämmande än för en stimularande roll för kontakterna i detta område. Avhandlingens resultat kan sammanfattas enligt följande: 1) att om man kan blockera ökningen av neurotrofiner efter anfall eller andra skador skulle detta kunna förhindra uppkomsten av epilepsi; 2) att fynden med fördröjd uppkomst av permanent ökad retbarhet kan initiera nya behandlingsmetoder för att förhindra den fördröjda uppkomsten av epilepsi efter status epilepticus och efter skallskada.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Neurologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Neurology (hsv//eng)

Nyckelord

neuropsychology

Neurology

Plasticity

Dentate gyrus

Mossy fibers

neurophysiology

Neurologi

neuropsykologi

neurofysiologi

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)