Clinical Aspects of Hereditary Breast Cancer

• A positive family history of breast cancer (BC) is one of the strongest predictors of the disease. Two major BC susceptibility genes, BRCA1 and BRCA2 were identified about a decade ago. In this thesis, studies of different biological. clinical and epidemiological aspects of hereditary BC are presented. In the first paper data on the expression of steroid hormone receptors in hereditary BC are presented. We confirm previously published data regarding the paucity of estrogen and progesterone receptors in BRCA1-associated BC, and report new findings in BRCA2-associated tumours and cases with an unidentified hereditary factor. Hormone receptor levels in these two groups do not differ significantly from each other or from an age-matched control population unselected for family history. The second paper is a cohort study of cancer incidence in relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers. Other cancers than BC and ovarian cancer do not appear to be greatly increased and require specific follow-up in carriers. The third study is a retrospective case-control study on the prognosis and clinical presentation of BRCA2-associated BC. BC in families with an identified BRCA2 mutation seemed to present at a more advanced stage at diagnosis compared with age and year of diagnoses matched controls. This translated into an increased risk to die from BC in this group, but overall survival was not significantly decreased. The fourth study is a population-based study of family history and BRCA1 and BRCA2 mutations in BC cases below the age of 41. A positive family history was very frequent in this group of young BC patients. About one-third of them had a family history including at least one first- or second-degree relative with BC. A positive BRCA1-mutation status was observed in 6.8% of the cases, and BRCA2-mutations were seen in 2.1% of the in women. BRCA1 and BRCA2 mutations were more prevalent in younger women, in women with a positive family history including at least one first-degree relative with breast or ovarian cancer, and in women that had already or did develop a bilateral BC during a median follow-up of 5.5 years. In the fifth study relative and cumulative cancer incidence in the first-degree relatives of the woman of the previous study were calculated and compared with the population. The BC risk was still increased in first-degree relatives of women with early-onset BC (below the age of 41) when BRCA-mutation carriers were excluded, in addition an association with prostate cancer was suggested. The risk of prostate cancer did only appear to be increased in relatives of women with BC below the age of 36. Furthermore, cumulative BC incidences were calculated for women with different hereditary backgrounds.

• Popular Abstract in Swedish Kliniska aspekter på ärftlig bröstcancer, en populärvetenskaplig sammanfattning på svenska Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor. Ungefär 10% av kvinnorna i den svenska befolkningen får någon gång under livet denna sjukdom. Förekomst av sjukdomen i familjen är en av de starkaste riskfaktorerna för att en kvinna ska utveckla bröstcancer, och i 5-10% av fallen kan man se tecken till en tydlig ärftlighet med ett s k dominant ärftlighetsmönster i familjen (flera fall i den nära familjen, ofta i relativt ung ålder). I ungefär en tredjedel av de familjer som uppvisar en sådan ärftlighet kan man identifiera en mutation i en av de bröstcancergener, BRCA1 eller BRCA2, som identifierats under 1990-talet. Dessa gener, som normalt har viktiga funktioner bland annat i cellernas DNA-reparationssystem, vilket skyddar oss från genetiska skador och cancer, ärvs i dessa familjer i muterad (förändrad) form, från förälder till barn på ett sådant sätt att i genomsnitt hälften av barnen får den defekta genen och därmed den ökade cancerrisken längre fram i livet. Kvinnliga bärare av BRCA1 mutationer har förutom en kraftigt ökad risk för bröstcancer, också en stor risk att få äggstockscancer. För BRCA2 är risken för äggstockscancer mindre än för BRCA1. Hos manliga bärare finns det också en ökad risk för manlig bröstcancer. Man ska lägga märke till att manliga bärare, även om de själva inte insjuknar i cancer, kan överföra en muterad gen till t ex en dotter och därigenom föra den ärftliga bröstcancerrisken vidare i familjen. Kliniska aspekter på ärftlig bröstcancer, en populärvetenskaplig sammanfattning på svenska Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor. Ungefär 10% av kvinnorna i den svenska befolkningen får någon gång under livet denna sjukdom. Förekomst av sjukdomen i familjen är en av de starkaste riskfaktorerna för att en kvinna ska utveckla bröstcancer, och i 5-10% av fallen kan man se tecken till en tydlig ärftlighet med ett s k dominant ärftlighetsmönster i familjen (flera fall i den nära familjen, ofta i relativt ung ålder). I ungefär en tredjedel av de familjer som uppvisar en sådan ärftlighet kan man identifiera en mutation i en av de bröstcancergener, BRCA1 eller BRCA2, som identifierats under 1990-talet. Dessa gener, som normalt har viktiga funktioner bland annat i cellernas DNA-reparationssystem, vilket skyddar oss från genetiska skador och cancer, ärvs i dessa familjer i muterad (förändrad) form, från förälder till barn på ett sådant sätt att i genomsnitt hälften av barnen får den defekta genen och därmed den ökade cancerrisken längre fram i livet. Kvinnliga bärare av BRCA1 mutationer har förutom en kraftigt ökad risk för bröstcancer, också en stor risk att få äggstockscancer. För BRCA2 är risken för äggstockscancer mindre än för BRCA1. Hos manliga bärare finns det också en ökad risk för manlig bröstcancer. Man ska lägga märke till att manliga bärare, även om de själva inte insjuknar i cancer, kan överföra en muterad gen till t ex en dotter och därigenom föra den ärftliga bröstcancerrisken vidare i familjen.. I denna avhandling redovisas forskningsresultat som belyser kliniska och praktiska konsekvenser av en ärftligt ökad bröstcancerrisk. Syftet med avhandlingsarbetet har varit att bidra till denna växande kunskap, i synnerhet där denna har betydelse för cancergenetisk rådgivning av personer som söker p g a en misstanke om ärftligt ökad risk för bröstcancer vid en av de mottagningar för hereditär cancer som byggts upp under senare år. Fördelarna med att man kunnat identifiera BRCA1 och BRCA2 är flerfaldiga. För det första kan man nu vid cancergenetisk rådgivning i familjer med en identifierad mutation i någon av dessa gener i ungefär i hälften av fallen avsevärt tona ner en kvinnas risk att utveckla bröst- och eller äggstockscancer. Varje gen finns i dubbel uppsättning, och man ärver den ena från sin mor och den andra från sin far. I de fall en kvinna ärvt den 'korrekta' kopian av genen från den av föräldrarna som är bärare av mutationen finns ingen ökad risk för bröstcancer i jämförelse med jämnåriga kvinnor. Förebyggande åtgärder kan istället sättas in med full kraft på de kvinnor som bär på den muterade formen av genen. För det andra kan vi med hjälp av vår ökade kunskap bättre klassificera olika former av ärftlig cancerrisk och de konsekvenser de medför vilket gör att vi kan utvärdera och anpassa de åtgärder vi föreslår bättre. Syftet är att minska risken för allvarlig cancer hos personer med ökad risk. För det tredje kan vår nya detaljerade kunskap om cancerutvecklingens mekanismer i familjer med BRCA1- och BRCA2-mutationer förhoppningsvis leda till att vi får nya möjligheter att behandla eller förebygga cancer, i bästa fall kanske också sådan som inte direkt har en ärftlig bakgrund. T ex kan man tänka sig att utveckla mediciner som specifikt går in och påverkar dessa geners verkningsmekanismer. I de två tredjedelarna av familjerna, där man ännu inte kunnat identifiera den bakomliggande molekylärgenetiska ärftlighetsfaktorn, måste den cancergenetiska rådgivningen baseras på andra uppgifter. Det finns en mycket använd modell som baseras på antalet nära släktingar och deras ålder vid insjuknande i bröst respektive äggstockscancer som kallas 'clausmodellen'. Utifrån den kan man enkelt beräkna risken för en kvinna att insjukna i bröstcancer upp till vissa specificerade åldrar. Nackdelen med denna modell är dock att den inte kan ta hänsyn till om en kvinna ärvt det muterade eller det friska anlaget. En riskberäkning utifrån clausmodellen kommer alltså att i fall av dominant ärftlighet på individnivå alltid antingen att bli för hög eller för låg. Å andra sidan kan denna nya kunskap också leda till negativa etiska, psykosociala och försäkringsmässiga konsekvenser. Som exempel kan nämnas att man i en onkogenetisk utredning kan råka in i en konfliktsituation där en individs rätt 'att vilja veta' kolliderar med en annan individs rätt 'att inte vilja veta'. En dotterdotter till en mutationsbärare med bröstcancer vill genomgå sk. prediktiv testning (test av en i familjen konstaterad BRCA1 eller BRCA2 mutation hos en frisk individ) trots att dottern, d v s modern till dotterdottern, som själv är frisk inte vill veta något om sin ärftliga risk. Om man i detta fall låter testa dotterdottern och hon befinns bära på samma mutation som sin mormor, vet man med säkerhet att också kvinnan i den mellanliggande generationen är mutationsbärare, och alltså har en kraftigt ökad risk att insjukna i cancer. I detta fall kränks denna kvinnas rätt indirekt genom att hennes bärarstatus avslöjas mot hennes vilja. Detta är under förutsättning att hennes dotter informerar henne om resultatet av analysen, vilket förstås inte den onkogenetiska rådgivaren kommer att göra . Å andra sidan skulle dotterdotterns rätt att få värdera sin ärftliga risk kränkas i det fall hon vägras testet. I värsta fall skulle detta i förlängningen kunna innebära att hon väljer att genomdriva någon form av förebyggande kirurgisk åtgärd, t ex ett borttagande av sina bröst, trots att hon inte bär mutationen. I det angivna exemplet är för övrigt den unga kvinnans sannolikhet att bära mutationen högst 25%, i praktiken lägre eftersom hennes mor, som vid sin födelse hade exakt 50% sannolikhet att vara bärare, troligen redan levt genom ett antal år där risken att få bröstcancer som mutationsbärare är relativt stor. Så länge modern inte får bröstcancer minskar sannolikheten hela tiden att hon skall vara bärare. Det kan också finnas försäkringsmässiga komplikationer till testning av friska individer. Det givna exemplet illustrerar vikten av att varje onkogenetisk bedömning, vare sig den innebär ett gentest eller inte, föregås av en så fullständig information som möjligt kring tänkbara resultat och konsekvenser av utredningen. Risken för en kvinna med en BRCA1 eller BRCA2 mutation att under livstiden få bröstcancer uppskattades i tidiga studier till ungefär 85%. Denna siffra har i senare arbeten i de flesta fall reducerats beroende på att de tidiga studierna baserades på data från extrema familjer som samlats in p g a förekomsten av ett flertal fall av bröstcancer i ung ålder. När man istället använder data från familjer som inte samlats in p g a sin ärftlighet, utan t ex bara baserat på att en kvinna fått bröstcancer i en viss ålder, framkommer att livstidsrisken beräknad utifrån dessa familjer är lägre. Ett par studier anger nivåer som ligger från 35-56% upp till 70 års ålder avseende risken att få bröstcancer, i någon studie till och med ännu lägre. I de flesta familjer som söker vid en onkogenetisk mottagning och där genomgår ett positivt test för BRCA1 eller BRCA2 torde livstidsrisken att få bröstcancer ligga någonstans mellan dessa två uppskattningar. Oavsett den exakta nivån på livstidsrisken kan sägas att risken att insjukna i bröstcancer hos kvinnor med mutation i BRCA1 eller BRCA2 kommer i lägre åldrar än vad som är vanligt vid annan bröstcancer. Genomsnittsåldern att insjukna är mellan 40 och 50, jämfört med en genomsnittsålder på 65 år vid annan bröstcancer. I avhandlingens femte delarbete presenteras en beräkning avseende risken hos BRCA1- och BRCA2-bärare att insjukna i bröstcancer utgående från ett material av kvinnor med bröstcancer som samlats in utan hänsyn till tidigare släkthistoria i familjen. Vid vår beräkning befanns 33% respektive 50% av kvinnorna som bar på mutationer i BRCA1 eller BRCA2 ha insjuknat i bröstcancer vid 50 respektive 70 års ålder. Låg ålder vid insjuknande i bröstcancer är

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Cancer och onkologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Cancer and Oncology (hsv//eng)

Nyckelord

cancer

Cytologi

onkologi

cancerology

oncology

Cytology

Age of onset

Survival analysis

Incidence

Male breast cancer

Steroid receptors

BRCA2

BRCA1

Breast cancer

hereditary

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)