CYSTATIN C AND NEUROENDOCRINE DIFFERENTIATION IN THE MALE REPRODUCTIVE SYSTEM AND IN PROSTATE CANCER

• Cystatins are endogenous protease inhibitors that regulate the proteolytic activities of family C1 (papain-like) cysteine proteases, such as human cathepsins B, H, K, L, and S. Cystatin C shows the fastest inhibition and the highest affinity of all cystatins towards lysosomal cysteine proteases in general and is widespread in human tissues and body fluids. Alterations in the balance between the cysteine proteases and the cystatins have been associated with cancer cell invasion and metastasis. Neuroendocrine cells, containing growth stimulatory hormones, are found in various degrees in the vast majority of prostatic adenocarcinomas, and neuroendocrine differentiation has been correlated with tumor progression and resistance to hormonal therapy. Recent immunohistochemical studies suggest that there may be a relationship between cystatin C and the neuroendocrine system. The aim of this thesis was to examine cystatin C and neuroendocrine differentiation in the male genital tract and in prostate cancer. RESULTS AND CONCLUSIONS: 1. Cystatin C is highly expressed and widely distributed in benign tissues throughout the male genital tract, indicating that cystatin C is an important local protease inhibitor in these tissues. 2. Cystatin C is produced by prostate cancer cells in vivo and in vitro. 3. The expression of cystatin C is altered in prostate cancer relative to that in benign prostatic tissues, and there is an association between increased cathepsin B / cystatin C ratio and cancer progression and advanced disease. 4. The number of prostatic neuroendocrine cells increases during hormonal treatment, indicating that androgen-deprivation therapy enhances the selection and progression of androgen-independent neuroendocrine tumor cells. 5. Our finding of scattered, strongly cystatin C-positive neuroendocrine-like cells in prostate cancer tissues suggests that cystatin C may be a useful tissue marker for neuroendocrine differentiation in prostate cancer.

• Popular Abstract in Swedish Cystatiner är endogena proteasinhibitorer som reglerar den proteolytiska aktiviteten hos papainlika cysteinproteaser, så som humant cathepsin B, H, K, L och S. Cystatin C, som finns i de flesta humana vävnader och vävnadsvätskor, är den starkaste hämmaren av lysosomala cysteinproteaser. Förändring i balansen mellan cysteinproteaser och cystatiner har vid flera olika cancersjukdomar visat sig vara associerad med invasiv förmåga och metastasering. Neuroendokrina celler, vilka innehåller tillväxtbefrämjande peptidhormoner, detekteras i varierande grad i en majoritet av alla prostatacancrar, och man har funnit en korrelation mellan neuroendokrin differentiering och hormonoberoende tumörprogress. Resultaten av nyligen publicerade immunohistokemiska studier talar för att det kan finnas en koppling mellan cystatin C och det neuroendokrina systemet. Syftet med denna avhandling har varit att studera cystatin C och neuroendokrin differentiering i det manliga reproduktionssystemet och i prostatacancer. RESULTAT OCH KONKLUSION: 1. Cystatin C uttrycks i hög grad, såväl på mRNA nivå som på proteinnivå, i benign vävnad i hela det manliga reproduktionssystemet (testikel, bitestikel, sädesledare, sädesblåsor och prostata). Våra resultat talar för att cystatin C är en viktig lokal hämmare av cysteinproteaser i dessa organ. 2. Cystatin C produceras i prostatacancerceller in vivo och in vitro. 3. Uttrycket av cystatin C är förändrat i prostatacancer jämfört med benign prostatavävnad, och en ökad cathepsin B / cystatin C kvot är associerat med cancerprogress och avancerade tumörstadier. 4. Antalet neuroendokrina tumörceller ökar i prostatacancer under hormonell behandling, vilket talar för att hormonell behandling förstärker selektionen och tillväxten av hormonoberoende neuroendokrina tumörceller. 5. Cystatin C uppvisar två olika immunohistokemiska infärgningsmönster i benign och malign prostatavävnad. Utöver en generell, granulerad infärgning i basalceller och sekretoriska celler, har vi också funnit spridda, starkt cystatin C-positiva, neuroendokrin-liknande celler. Våra resultat talar för att cystatin C kan vara en ny vävnadsmarkör för neuroendokrin differentiering vid prostatacancer.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Urologi och njurmedicin (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Urology and Nephrology (hsv//eng)

Nyckelord

Urology

androgen deprivation therapy

cysteine protease inhibitor

neuroendocrine differentiation

cysteine protease

male reproductive tract

prostate cancer

nefrologi

Urologi

nephrology

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)