Sökning: id:"swepub:oai:lup.lub.lu.se:7ec74219-66c4-4db5-9457-0d25926e0b70" >
Tasquinimod Is an A...
-
Isaacs, John T.
(författare)
Tasquinimod Is an Allosteric Modulator of HDAC4 Survival Signaling within the Compromised Cancer Microenvironment
- Artikel/kapitelEngelska2013
Förlag, utgivningsår, omfång ...
Nummerbeteckningar
-
LIBRIS-ID:oai:lup.lub.lu.se:7ec74219-66c4-4db5-9457-0d25926e0b70
-
https://lup.lub.lu.se/record/3577906URI
-
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-2730DOI
Kompletterande språkuppgifter
-
Språk:engelska
-
Sammanfattning på:engelska
Ingår i deldatabas
Klassifikation
-
Ämneskategori:art swepub-publicationtype
-
Ämneskategori:ref swepub-contenttype
Anmärkningar
-
Tasquinimod is an orally active antiangiogenic drug that is currently in phase III clinical trials for the treatment of castration-resistant prostate cancer. However, the target of this drug has remained unclear. In this study, we applied diverse strategies to identify the histone deacetylase HDAC4 as a target for the antiangiogenic activity of tasquinimod. Our comprehensive analysis revealed allosteric binding (Kd 10-30 nmol/L) to the regulatory Zn2+ binding domain of HDAC4 that locks the protein in a conformation preventing HDAC4/N-CoR/HDAC3 complex formation. This binding inhibited colocalization of N-CoR/HDAC3, thereby inhibiting deacetylation of histones and HDAC4 client transcription factors, such as HIF-1 alpha, which are bound at promoter/enhancers where epigenetic reprogramming is required for cancer cell survival and angiogenic response. Through this mechanism, tasquinimod is effective as a monotherapeutic agent against human prostate, breast, bladder, and colon tumor xenografts, where its efficacy could be further enhanced in combination with a targeted thapsigargin prodrug (G202) that selectively kills tumor endothelial cells. Together, our findings define a mechanism of action of tasquinimod and offer a perspective on how its clinical activity might be leveraged in combination with other drugs that target the tumor microenvironment. Cancer Res; 73(4); 1386-99. (C) 2012 AACR.
Ämnesord och genrebeteckningar
Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)
-
Antony, Lizamma
(författare)
-
Dalrymple, Susan L.
(författare)
-
Brennen, W. Nathaniel
(författare)
-
Gerber, Stephanie
(författare)
-
Hammers, Hans
(författare)
-
Wissing, Michel
(författare)
-
Kachhap, Sushant
(författare)
-
Luo, Jun
(författare)
-
Xing, Li
(författare)
-
Bjork, Per
(författare)
-
Olsson, Anders
(författare)
-
Bjork, Anders
(författare)
-
Leanderson, TomasLund University,Lunds universitet,Immunologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Immunology,Lund University Research Groups(Swepub:lu)immu-tle
(författare)
-
ImmunologiForskargrupper vid Lunds universitet
(creator_code:org_t)
Sammanhörande titlar
-
Ingår i:Cancer Research74:4, s. 1386-13991538-7445
Internetlänk
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Isaacs, John T.
-
Antony, Lizamma
-
Dalrymple, Susan ...
-
Brennen, W. Nath ...
-
Gerber, Stephani ...
-
Hammers, Hans
-
visa fler...
-
Wissing, Michel
-
Kachhap, Sushant
-
Luo, Jun
-
Xing, Li
-
Bjork, Per
-
Olsson, Anders
-
Bjork, Anders
-
Leanderson, Toma ...
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Immunologi inom ...
- Artiklar i publikationen
-
Cancer Research
- Av lärosätet
-
Lunds universitet