Prolonged half-life and preserved enzymatic properties of factor IX selectively PEGylated on native N-glycans in the activation peptide

Current management of hemophilia B entails multiple weekly infusions of factor IX (FIX) to prevent bleeding episodes. In an attempt to make a longer acting recombinant FIX (rFIX), we have explored a new releasable protraction concept using the native N-glycans in the activation peptide as sites for attachment of polyethylene glycol (PEG). Release of the activation peptide by physiologic activators converted glycoPEGylated rFIX (N9-GP) to native rFIXa and proceeded with normal kinetics for FXIa, while the Km for activation by FVIIa-tissue factor (TF) was increased by 2-fold. Consistent with minimal perturbation of rFIX by the attached PEG, N9-GP retained 73%-100% specific activity in plasma and whole-blood-based assays and showed efficacy comparable with rFIX in stopping acute bleeds in hemophilia B mice. In animal models N9-GP exhibited up to 2-fold increased in vivo recovery and a markedly prolonged half-life in mini-pig (76 hours) and hemophilia B dog (113 hours) compared with rFIX (16 hours). The extended circulation time of N9-GP was reflected in prolonged correction of coagulation parameters in hemophilia B dog and duration of effect in hemophilia B mice. Collectively, these results suggest that N9-GP has the potential to offer efficacious prophylactic and acute treatment of hemophilia B patients at a reduced dosing frequency. (Blood. 2011; 118(8): 2333-2341)

Bjelke, Jais R. (författare)
Hansen, Lene (författare)
Petersen, Lars Christian (författare)
Pedersen, Anette A. (författare)
Elm, Torben (författare)
Moller, Flemming (författare)
Hermit, Mette B. (författare)
Holm, Pernille K. (författare)
Krogh, Thomas N. (författare)
Petersen, Jorn M. (författare)
Ezban, Mirella (författare)
Sorensen, Brit B. (författare)
Andersen, Mette D. (författare)
Agerso, Henrik (författare)
Ahmadian, Haleh (författare)
Balling, Kristoffer W. (författare)
Christiansen, Marie Louise S. (författare)
Knobe, KarinLund University,Lunds universitet,Enheten för pediatrisk hematologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Paediatric Hematologic Research Group,Lund University Research Groups(Swepub:lu)pedi-kkn (författare)
Nichols, Timothy C. (författare)
Bjorn, Soren E. (författare)
Tranholm, Mikael (författare)
Enheten för pediatrisk hematologiForskargrupper vid Lunds universitet (creator_code:org_t)

Ingår i:Blood: American Society of Hematology118:8, s. 2333-23411528-00200006-4971

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Hematologi

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.