HIV-1 evolution, disease progression and molecular epidemiology of HIV-1 single and HIV-1 and HIV-2 dual-infected individuals in Guinea-Bissau

• The two genetically related human lentiviruses known today, HIV-1 (which is pandemic) and HIV-2 (which mainly is confined to West Africa), are the causative agents of AIDS. Progressive immune dysfunction and AIDS develop in most cases of untreated HIV-1 infection, but only in approximately 25-30% of HIV-2 infected individuals. The V1-V3 region of the HIV-1 env gp120 is important for HIV-1 coreceptor use, and represents an informative region for both molecular epidemiology and intrapatient phylogenetic analyses due to high level of genetic variation. In this doctoral dissertation, HIV-1 V1-V3 sequences in combination with clinical disease markers were used to investigate HIV-1 evolution, disease progression, coreceptor tropism and molecular epidemiology of HIV-1. All sequences were derived from single (HIV-1 only) or dual-infected (HIV-1 and HIV-2) individuals from Guinea-Bissau, West Africa. The main findings was that CRF02_AG represents the most common form of HIV-1 in Guinea-Bissau, and that HIV-1 was introduced into the country on at least six different occasions between 1976 and 1981. Dual-infected individuals had a 46% lower mortality rate and a 53% longer progression-time to AIDS compared to single-infected individuals. CD4+ T cell counts were higher at corresponding time-points after infection among dual-infected individuals, reflecting the slower disease progression rate at the cellular immune level. In addition, CD8+ T cell counts were increasing at a faster rate in single than in dual-infected individuals. Stratified analyses showed that these observations were most prominent among the subgroup of dual-infected individuals that became HIV-1 infected after an established HIV-2 infection. Moreover, the HIV-1 genetic diversity was significantly lower in dual than in single-infected individuals at comparable time-points after infection. HIV-1 coreceptor tropism was investigated in late-stage disease by the use of a recombinant virus phenotypic assay that were confirmed to accurately predict the coreceptor tropism of HIV-1 subtype A and CRF02_AG. CXCR4 tropism has been coupled to an increased HIV-1 disease progression rate in late-stage disease. We found that HIV-1 CRF02_AG CXCR4 tropism was frequent (86%) and increased over time on the population level, indicating an evolving epidemic. In addition, a literature analysis showed a similar evolving epidemic for HIV-1 subtype C. Genotypic analysis suggested that the total number of charged amino acids could be important in predicting HIV-1 CRF02_AG coreceptor tropism. Finally, HIV-1 CXCR4-tropism was more common in single (79%) than in dual-infected individuals (35%). Understanding the underlying mechanisms responsible for the inhibitory effects exerted by HIV-2 against HIV-1 could be important for the development of future HIV-1 vaccines and therapeutics.

• Popular Abstract in Swedish HIV är en av de dödligaste farsoterna i världen och 30-40 miljoner människor beräknas ha dött AIDS. Genom att konstant förändra sig ligger viruset hela tiden ett steg före immunförsvaret, och immunförsvaret klarar därför inte av att bekämpa infektionen. HIV skiljer sig också från andra virus genom att det drabbar och långsamt utplånar immunförsvaret. Det gör att HIV kan finnas i kroppen under lång tid innan den smittade insjuknar i AIDS – i många fall över tio år. Det finns två olika typer av HIV – typ 1 och 2. HIV-1 finns i hela världen, medan den mildare HIV-2 framför allt finns i Västafrika. HIV-2 förökar sig långsammare än HIV-1, vilket leder till AIDS-utveckling i endast 25-30% av fallen (99-100 % för HIV-1). Genom att undersöka hur HIV-1 har förändrat sig över tid i Guinea-Bissau och Västafrika har vi kunnat studera när viruset kom in i Guinea-Bissau och hur det sedan spred sig inom landet. Vi fann att HIV-1 introducerades i Guinea-Bissau vid minst sex olika tillfällen under slutet av 1970- och början av 1980-talet. Dessa introduktioner sammanföll med en tid av oroligheter i Guinea-Bissau, kort efter det 11 år långa självständighetskriget mot Portugal (1963-1974). Migrationsanalys visade att HIV-1 introducerades i huvudstaden Bissau, och sedan spreds därifrån ut till mindre landsortsbyar. Vi har också upptäckt att Västafrikanska patienter som är infekterade med HIV-1 och HIV-2 samtidigt (dubbelinfekterade) har en i genomsnitt 1,5 gånger så lång överlevnad och sjukdomsfri tid jämfört med patienter som enbart är infekterade med HIV-1 (enkelinfekterade). Genom detaljerade studier av immunförsvaret och virusets förmåga att förändra sig och bilda nya varianter har vi kunnat ringa in olika delar i sjukdomsförloppet som särskiljer enkel- och dubbelinfekterade patienter. Flera av våra resultat pekar på att viruset hämmas redan tidigt i infektionsförloppet, vilket leder till att immunförsvaret sedan bättre kan kontrollera sjukdomsutvecklingen. Vi fann också att de patienter som blev infekterade av HIV-2 innan de blev infekterade av HIV-1 var de patienter som klarade sig allra bäst. Detta tyder på att HIV-2 på något sätt förbereder immunförsvaret för en kommande HIV-1-infektion. Vi försöker nu hitta de exakta mekanismer som leder till en bättre sjukdomsprognos för dubbelinfekterade patienter, något som direkt skulle kunna användas i utveckling av nya behandlingsmetoder eller framtida vaccin. Slutligen så har vi också studerat skillnader i receptoranvändning för HIV-1 i enkel- respektive dubbelinfekterade patienter. HIV använder olika cellreceptorer för att sig in i celler och föröka sig. Tidigare studier har visat att virus som kan använda sig av kemokinreceptorn CXCR4, så kallade X4 virus, ofta uppkommer sent i sjukdomsförloppet. Uppkomst av X4 virus har kopplats ihop med en snabbare utveckling av AIDS. När vi undersökte skillnader mellan enkel- och dubbelinfekterade patienter sent i sjukdom, fann vi att HIV-1 från dubbelinfekterade patienter var mycket mindre benägna att använda CXCR4 (endast 35% av patienterna hade X4 virus) jämfört med enkelinfekterade patienter (79%). De underliggande mekanismerna för denna skillnad kan ha stor betydelse av flera anledningar, inte minst med bakgrund av de nyligen introducerade HIV-behandlingsmetoder som har visat sig vara effektiva mot de virusvarianter som oftast finns tidigt i sjukdomsförloppet. Dock är de verkningslösa mot X4 varianter.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Farmakologi och toxikologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Pharmacology and Toxicology (hsv//eng)

Nyckelord

HIV-1

HIV-2

Guinea-Bissau

subtype

disease progression

evolution

coreceptor tropism

CXCR4

gp120

V1-V3

CD4%

CD8%

soluble immune markers

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)