SwePub
Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning

WFRF:(Altun M)
 

Sökning: WFRF:(Altun M) > Inhibition of the u...

  • Giovannucci, TAKarolinska Institutet (författare)

Inhibition of the ubiquitin-proteasome system by an NQO1-activatable compound

  • Artikel/kapitelEngelska2021

Förlag, utgivningsår, omfång ...

  • 2021-10-06
  • Springer Science and Business Media LLC,2021

Nummerbeteckningar

  • LIBRIS-ID:oai:prod.swepub.kib.ki.se:147786460
  • http://kipublications.ki.se/Default.aspx?queryparsed=id:147786460URI
  • https://doi.org/10.1038/s41419-021-04191-9DOI

Kompletterande språkuppgifter

  • Språk:engelska
  • Sammanfattning på:engelska

Ingår i deldatabas

Klassifikation

  • Ämneskategori:ref swepub-contenttype
  • Ämneskategori:art swepub-publicationtype

Anmärkningar

  • Malignant cells display an increased sensitivity towards drugs that reduce the function of the ubiquitin-proteasome system (UPS), which is the primary proteolytic system for destruction of aberrant proteins. Here, we report on the discovery of the bioactivatable compound CBK77, which causes an irreversible collapse of the UPS, accompanied by a general accumulation of ubiquitylated proteins and caspase-dependent cell death. CBK77 caused accumulation of ubiquitin-dependent, but not ubiquitin-independent, reporter substrates of the UPS, suggesting a selective effect on ubiquitin-dependent proteolysis. In a genome-wide CRISPR interference screen, we identified the redox enzyme NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) as a critical mediator of CBK77 activity, and further demonstrated its role as the compound bioactivator. Through affinity-based proteomics, we found that CBK77 covalently interacts with ubiquitin. In vitro experiments showed that CBK77-treated ubiquitin conjugates were less susceptible to disassembly by deubiquitylating enzymes. In vivo efficacy of CBK77 was validated by reduced growth of NQO1-proficient human adenocarcinoma cells in nude mice treated with CBK77. This first-in-class NQO1-activatable UPS inhibitor suggests that it may be possible to exploit the intracellular environment in malignant cells for leveraging the impact of compounds that impair the UPS.

Ämnesord och genrebeteckningar

Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)

  • Salomons, FAKarolinska Institutet (författare)
  • Haraldsson, MKarolinska Institutet (författare)
  • Elfman, LHM (författare)
  • Wickstrom, MKarolinska Institutet (författare)
  • Young, P (författare)
  • Lundback, T (författare)
  • Eirich, J (författare)
  • Altun, MKarolinska Institutet (författare)
  • Jafari, RKarolinska Institutet (författare)
  • Gustavsson, ALKarolinska Institutet (författare)
  • Johnsen, JIKarolinska Institutet (författare)
  • Dantuma, NPKarolinska Institutet (författare)
  • Karolinska Institutet (creator_code:org_t)

Sammanhörande titlar

  • Ingår i:Cell death & disease: Springer Science and Business Media LLC12:10, s. 914-2041-4889

Internetlänk

Hitta via bibliotek

Till lärosätets databas

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy