Sökning: (WFRF:(Cannon T. D.)) srt2:(2020) mspu:(article) >
The effect of LRRK2...
The effect of LRRK2 loss-of-function variants in humans
-
- Whiffin, N (författare)
- Harefield Hospital,Imperial College London,Broad Institute
-
Armean, IM (författare)
-
Kleinman, A (författare)
-
visa fler...
-
Marshall, JL (författare)
-
Minikel, EV (författare)
-
Goodrich, JK (författare)
-
Quaife, NM (författare)
-
Cole, JB (författare)
-
Wang, Q (författare)
-
Karczewski, KJ (författare)
-
Cummings, BB (författare)
-
Francioli, L (författare)
-
Laricchia, K (författare)
-
Guan, A (författare)
-
Alipanahi, B (författare)
-
- Nilsson, Peter M. (författare)
- Lund University,Lunds universitet,Internmedicin - epidemiologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Internal Medicine - Epidemiology,Lund University Research Groups
-
Baptista, MAS (författare)
-
Merchant, KM (författare)
-
Ware, JS (författare)
-
Havulinna, AS (författare)
-
Iliadou, B (författare)
-
Lee, JJ (författare)
-
Nadkarni, GN (författare)
-
Whiteman, C (författare)
-
Daly, M (författare)
-
Esko, T (författare)
-
Hultman, C (författare)
-
Loos, RJF (författare)
-
Milani, L (författare)
-
Palotie, A (författare)
-
Pato, C (författare)
-
Pato, M (författare)
-
Saleheen, D (författare)
-
- Sullivan, PF (författare)
- Karolinska Institutet
-
Alföldi, J (författare)
-
Cannon, P (författare)
-
- MacArthur, DG (författare)
- University of New South Wales,Murdoch Children's Research Institute,Broad Institute,Massachusetts General Hospital
-
- Groop, Leif (författare)
- Lund University,Lunds universitet,Genomik, diabetes och endokrinologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Genomics, Diabetes and Endocrinology,Lund University Research Groups
-
- Melander, Olle (författare)
- Lund University,Lunds universitet,Kardiovaskulär forskning - hypertoni,Forskargrupper vid Lunds universitet,Cardiovascular Research - Hypertension,Lund University Research Groups,Skåne University Hospital
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
-
-
visa fler...
-
-
-
visa färre...
- 2020-05-27
- 2020
- Engelska.
-
Ingår i: Nature medicine. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1546-170X .- 1078-8956. ; 26:6, s. 869-877
- Relaterad länk:
-
https://www.nature.c...
-
visa fler...
-
http://dx.doi.org/10... (free)
-
http://kipublication...
-
https://doi.org/10.1...
-
https://lup.lub.lu.s...
-
http://kipublication...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Human genetic variants predicted to cause loss-of-function of protein-coding genes (pLoF variants) provide natural in vivo models of human gene inactivation and can be valuable indicators of gene function and the potential toxicity of therapeutic inhibitors targeting these genes1,2. Gain-of-kinase-function variants in LRRK2 are known to significantly increase the risk of Parkinson’s disease3,4, suggesting that inhibition of LRRK2 kinase activity is a promising therapeutic strategy. While preclinical studies in model organisms have raised some on-target toxicity concerns5–8, the biological consequences of LRRK2 inhibition have not been well characterized in humans. Here, we systematically analyze pLoF variants in LRRK2 observed across 141,456 individuals sequenced in the Genome Aggregation Database (gnomAD)9, 49,960 exome-sequenced individuals from the UK Biobank and over 4 million participants in the 23andMe genotyped dataset. After stringent variant curation, we identify 1,455 individuals with high-confidence pLoF variants in LRRK2. Experimental validation of three variants, combined with previous work10, confirmed reduced protein levels in 82.5% of our cohort. We show that heterozygous pLoF variants in LRRK2 reduce LRRK2 protein levels but that these are not strongly associated with any specific phenotype or disease state. Our results demonstrate the value of large-scale genomic databases and phenotyping of human loss-of-function carriers for target validation in drug discovery.
Ämnesord
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Medicinsk genetik (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Basic Medicine -- Medical Genetics (hsv//eng)
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Whiffin, N
-
Armean, IM
-
Kleinman, A
-
Marshall, JL
-
Minikel, EV
-
Goodrich, JK
-
visa fler...
-
Quaife, NM
-
Cole, JB
-
Wang, Q
-
Karczewski, KJ
-
Cummings, BB
-
Francioli, L
-
Laricchia, K
-
Guan, A
-
Alipanahi, B
-
Nilsson, Peter M ...
-
Baptista, MAS
-
Merchant, KM
-
Ware, JS
-
Havulinna, AS
-
Iliadou, B
-
Lee, JJ
-
Nadkarni, GN
-
Whiteman, C
-
Daly, M
-
Esko, T
-
Hultman, C
-
Loos, RJF
-
Milani, L
-
Palotie, A
-
Pato, C
-
Pato, M
-
Saleheen, D
-
Sullivan, PF
-
Alföldi, J
-
Cannon, P
-
MacArthur, DG
-
Groop, Leif
-
Melander, Olle
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Medicinsk geneti ...
- Artiklar i publikationen
-
Nature medicine
- Av lärosätet
-
Karolinska Institutet
-
Lunds universitet