SwePub
Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning

id:"swepub:oai:DiVA.org:su-195219"
 

Sökning: id:"swepub:oai:DiVA.org:su-195219" > Crystal structures ...

LIBRIS Formathandbok  (Information om MARC21)
FältnamnIndikatorerMetadata
00006485naa a2200781 4500
001oai:DiVA.org:su-195219
003SwePub
008210810s2021 | |||||||||||000 ||eng|
009oai:lup.lub.lu.se:8780462f-c9d4-451d-aa12-c4aaa707f667
009oai:prod.swepub.kib.ki.se:147392923
0247 a https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:su:diva-1952192 URI
0247 a https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.1005682 DOI
0247 a https://lup.lub.lu.se/record/8780462f-c9d4-451d-aa12-c4aaa707f6672 URI
0247 a http://kipublications.ki.se/Default.aspx?queryparsed=id:1473929232 URI
040 a (SwePub)sud (SwePub)lud (SwePub)ki
041 a engb eng
042 9 SwePub
072 7a ref2 swepub-contenttype
072 7a art2 swepub-publicationtype
1001 a Rehling, Danielu Stockholm University,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik4 aut0 (Swepub:su)dare2534
2451 0a Crystal structures of NUDT15 variants enabled by a potent inhibitor reveal the structural basis for thiopurine sensitivity
264 1b Elsevier BV,c 2021
338 a print2 rdacarrier
520 a The enzyme NUDT15 efficiently hydrolyzes the active metabolites of thiopurine drugs, which are routinely used for treating cancer and inflammatory diseases. Loss-of-function variants in NUDT15 are strongly associated with thiopurine intolerance, such as leukopenia, and preemptive NUDT15 genotyping has been clinically implemented to personalize thiopurine dosing. However, understanding the molecular consequences of these variants has been difficult, as no structural information was available for NUDT15 proteins encoded by clinically actionable pharmacogenetic variants because of their inherent instability. Recently, the small molecule NUDT15 inhibitor TH1760 has been shown to sensitize cells to thiopurines, through enhanced accumulation of 6-thio-guanine in DNA. Building upon this, we herein report the development of the potent and specific NUDT15 inhibitor, TH7755. TH7755 demonstrates a greatly improved cellular target engagement and 6-thioguanine potentiation compared with TH1760, while showing no cytotoxicity on its own. This potent inhibitor also stabilized NUDT15, enabling analysis by X-ray crystallography. We have determined high-resolution structures of the clinically relevant NUDT15 variants Arg139Cys, Arg139His, Val18Ile, and V18_V19insGlyVal. These structures provide clear insights into the structural basis for the thiopurine intolerance phenotype observed in patients carrying these pharmacogenetic variants. These findings will aid in predicting the effects of new NUDT15 sequence variations yet to be discovered in the clinic.
650 7a NATURVETENSKAPx Biologix Biokemi och molekylärbiologi0 (SwePub)106022 hsv//swe
650 7a NATURAL SCIENCESx Biological Sciencesx Biochemistry and Molecular Biology0 (SwePub)106022 hsv//eng
650 7a MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAPx Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaperx Farmakologi och toxikologi0 (SwePub)301022 hsv//swe
650 7a MEDICAL AND HEALTH SCIENCESx Basic Medicinex Pharmacology and Toxicology0 (SwePub)301022 hsv//eng
650 7a MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAPx Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaperx Läkemedelskemi0 (SwePub)301032 hsv//swe
650 7a MEDICAL AND HEALTH SCIENCESx Basic Medicinex Medicinal Chemistry0 (SwePub)301032 hsv//eng
650 7a MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAPx Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaperx Medicinsk genetik0 (SwePub)301072 hsv//swe
650 7a MEDICAL AND HEALTH SCIENCESx Basic Medicinex Medical Genetics0 (SwePub)301072 hsv//eng
650 7a NATURVETENSKAPx Biologix Strukturbiologi0 (SwePub)106012 hsv//swe
650 7a NATURAL SCIENCESx Biological Sciencesx Structural Biology0 (SwePub)106012 hsv//eng
653 a NUDT15
653 a NUDIX
653 a hydrolase
653 a MTH2
653 a inhibitor
653 a crystal structure
653 a Biochemistry
653 a biokemi
7001 a Zhang, Si Minu Karolinska Institutet,Karolinska Institute4 aut
7001 a Jemth, Ann-Sofieu Karolinska Institutet4 aut
7001 a Koolmeister, Tobiasu Karolinska Institutet4 aut
7001 a Throup, Adam4 aut
7001 a Wallner, Olovu Karolinska Institutet4 aut
7001 a Scaletti, Emmau Stockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups4 aut0 (Swepub:lu)em4772sc
7001 a Moriyama, Takayau St Jude Children´s Research Hospital, Memphis4 aut
7001 a Nishii, Rinau St Jude Children´s Research Hospital, Memphis4 aut
7001 a Davies, Jonathanu Stockholm University,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden4 aut0 (Swepub:su)joda5966
7001 a Desroses, Matthieu4 aut
7001 a Rudd, Sean G.u Karolinska Institutet4 aut
7001 a Scobie, Martinu Karolinska Institutet4 aut
7001 a Homan, Evertu Karolinska Institutet4 aut
7001 a Warpman Berglund, Ulrikau Karolinska Institutet4 aut
7001 a Yang, Jun J.u St Jude Children´s Research Hospital, Memphis4 aut
7001 a Helleday, Thomasu Karolinska Institutet4 aut
7001 a Stenmark, Pålu Stockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,LUCC: Lunds universitets cancercentrum,Övriga starka forskningsmiljöer,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups,LUCC: Lund University Cancer Centre,Other Strong Research Environments4 aut0 (Swepub:lu)pa4463st
7102 a Stockholms universitetb Institutionen för biokemi och biofysik4 org
7730 t Journal of Biological Chemistryd : Elsevier BVg 296q 296x 0021-9258x 1083-351X
8564 u https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100568y Fulltext
8564 u http://www.jbc.org/article/S002192582100346X/pdf
8564 u http://dx.doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100568x freey FULLTEXT
8564 8u https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:su:diva-195219
8564 8u https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100568
8564 8u https://lup.lub.lu.se/record/8780462f-c9d4-451d-aa12-c4aaa707f667
8564 8u http://kipublications.ki.se/Default.aspx?queryparsed=id:147392923

Hitta via bibliotek

Till lärosätets databas

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy