Sökning: id:"swepub:oai:DiVA.org:uu-395294" >
Synthesis, Evaluati...
Synthesis, Evaluation and Proposed Binding Pose of Substituted Spiro-oxindole Dihydroquinazolinones as IRAP Inhibitors
-
- Engen, Karin (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för läkemedelskemi
-
- Vanga, Sudarsana Reddy (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för cell- och molekylärbiologi
-
- Lundbäck, Thomas (författare)
- dMechanistic Biology & Profiling, Discovery Sciences, R&D, AstraZeneca, Pepparedsleden 1, SE-431 83 Gothenburg, Sweden
-
visa fler...
-
- Agalo, Faith (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för läkemedelskemi
-
- Konda, Vivek (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för läkemedelskemi
-
- Jensen, Annika Jenmalm (författare)
- Chemical Biology Consortium Sweden, Science for Life Laboratory Stockholm, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Division of Translational Medicine and Chemical Biology, Karolinska Institutet, Tomtebodavägen 23A, SE-171 65 Solna, Sweden
-
- Åqvist, Johan (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för cell- och molekylärbiologi
-
- Gutiérrez-de-Terán, Hugo (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för cell- och molekylärbiologi
-
- Hallberg, Mathias (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för farmaceutisk biovetenskap
-
- Larhed, Mats (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för läkemedelskemi,Science for Life Laboratory, Department of Medicinal Chemistry, Uppsala University, BMC, SE-751 24 Uppsala, Sweden
-
- Rosenström, Ulrika (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för läkemedelskemi
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- Engelska.
- Relaterad länk:
-
https://urn.kb.se/re...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Insulin-regulated aminopeptidase (IRAP, oxytocinase, EC 3.4.11.3) has been identified as a new potential macromolecular target for drugs aimed for treatment of cognitive disorders. Inhibition of the enzymatic activity by angiotensin IV (Ang IV) has been demonstrated to improve memory and learning in rats. The vast majority of the published inhibitors are peptides or pseudo-peptides often exhibiting high potencies but poor pharmacokinetic properties. Herein, a series of small non-peptide IRAP inhibitors are reported that are derived from a spiro-oxindole dihydroquinazolinone screening hit (pIC50 5.8). To obtain the target compounds either a fast and simple three-component reaction, or alternatively a two-step one-pot synthetic procedure was employed. Incorporation of various substituents at the oxindole-moiety could be performed by rapid microwave-assisted Suzuki-Miyaura cross-couplings in a reaction time of only one minute. The efforts led to a small improvement of potency (pIC50 6.6 for the most potent compound) and increased solubility in general, but attempts to enhance the metabolic stability were unproductive. A deeper understanding of the structure-activity relationships and of the mechanism of action of this series of IRAP inhibitors was obtained. Moreover, computational modeling and MD simulations of potential binding poses allowed us to strongly suggest that the S-configuration of the spiro-oxindole dihydroquinazolinones is the preferred stereochemistry when inhibiting IRAP.
Ämnesord
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biokemi och molekylärbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biochemistry and Molecular Biology (hsv//eng)
Nyckelord
- Biokemi
- Biochemistry
Publikations- och innehållstyp
- vet (ämneskategori)
- ovr (ämneskategori)
- Av författaren/redakt...
-
Engen, Karin
-
Vanga, Sudarsana ...
-
Lundbäck, Thomas
-
Agalo, Faith
-
Konda, Vivek
-
Jensen, Annika J ...
-
visa fler...
-
Åqvist, Johan
-
Gutiérrez-de-Te ...
-
Hallberg, Mathia ...
-
Larhed, Mats
-
Rosenström, Ulri ...
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biokemi och mole ...
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet