Sökning: id:"swepub:oai:lup.lub.lu.se:1ac0c427-5282-4228-b062-02cb90801f1f" >
Design, synthesis, ...
Design, synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies of potent human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors based on hydroxylated azole scaffolds
-
- Sainas, Stefano (författare)
- University of Turin
-
- Pippione, Agnese C. (författare)
- University of Turin
-
- Giorgis, Marta (författare)
- University of Turin
-
visa fler...
-
- Lupino, Elisa (författare)
- University of Turin
-
- Goyal, Parveen, 1984 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,University of Gothenburg,Institutionen för kemi och molekylärbiologi,Department of Chemistry and Molecular Biology
-
- Ramondetti, Cristina (författare)
- University of Turin
-
- Buccinnà, Barbara (författare)
- University of Turin
-
- Piccinini, Marco (författare)
- University of Turin
-
- Braga, Rodolpho C. (författare)
- Federal University of Goiás
-
- Andrade, Carolina H. (författare)
- Federal University of Goiás
-
- Andersson, Mikael (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,University of Gothenburg,Institutionen för kemi och molekylärbiologi,Department of Chemistry and Molecular Biology
-
- Moritzer, Ann Christin (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,University of Gothenburg,Bielefeld University,Institutionen för kemi och molekylärbiologi,Department of Chemistry and Molecular Biology
-
- Friemann, Rosmarie, 1975 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,University of Gothenburg,Stanford University,Institutionen för kemi och molekylärbiologi,Department of Chemistry and Molecular Biology
-
- Mensa, Stefano (författare)
- University of Liverpool
-
- Al-Karadaghi, Salam (författare)
- Lund University,Lunds universitet,Biokemi och Strukturbiologi,Centrum för Molekylär Proteinvetenskap,Kemiska institutionen,Institutioner vid LTH,Lunds Tekniska Högskola,Biochemistry and Structural Biology,Center for Molecular Protein Science,Department of Chemistry,Departments at LTH,Faculty of Engineering, LTH
-
- Boschi, Donatella (författare)
- University of Turin
-
- Lolli, Marco L. (författare)
- University of Turin
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- Elsevier BV, 2017
- 2017
- Engelska 16 s.
-
Ingår i: European Journal of Medicinal Chemistry. - : Elsevier BV. - 0223-5234 .- 1768-3254. ; 129, s. 287-302
- Relaterad länk:
-
http://dx.doi.org/10...
-
visa fler...
-
https://lup.lub.lu.s...
-
https://doi.org/10.1...
-
https://gup.ub.gu.se...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- A new generation of potent hDHODH inhibitors designed by a scaffold-hopping replacement of the quinolinecarboxylate moiety of brequinar, one of the most potent known hDHODH inhibitors, is presented here. Their general structure is characterized by a biphenyl moiety joined through an amide bridge with an acidic hydroxyazole scaffold (hydroxylated thiadiazole, pyrazole and triazole). Molecular modelling suggested that these structures should adopt a brequinar-like binding mode involving interactions with subsites 1, 2 and 4 of the hDHODH binding site. Initially, the inhibitory activity of the compounds was studied on recombinant hDHODH. The most potent compound of the series in the enzymatic assays was the thiadiazole analogue 4 (IC5016 nM). The activity was found to be dependent on the fluoro substitution pattern at the biphenyl moiety as well as on the choice/substitution of the heterocyclic ring. Structure determination of hDHODH co-crystallized with one representative compound from each series (4, 5 and 6) confirmed the brequinar-like binding mode as suggested by modelling. The specificity of the observed effects of the compound series was tested in cell-based assays for antiproliferation activity using Jurkat cells and PHA-stimulated PBMC. These tests were also verified by addition of exogenous uridine to the culture medium. In particular, the triazole analogue 6 (IC50against hDHODH: 45 nM) exerted potent in vitro antiproliferative and immunosuppressive activity without affecting cell survival.
Ämnesord
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Läkemedelskemi (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Basic Medicine -- Medicinal Chemistry (hsv//eng)
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biofysik (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biophysics (hsv//eng)
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biokemi och molekylärbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biochemistry and Molecular Biology (hsv//eng)
- NATURVETENSKAP -- Kemi -- Organisk kemi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Chemical Sciences -- Organic Chemistry (hsv//eng)
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Strukturbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Structural Biology (hsv//eng)
Nyckelord
- Autoimmune diseases
- Bioisosterism
- Brequinar
- Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors
- Leflunomide
- X-ray-crystallography
Publikations- och innehållstyp
- art (ämneskategori)
- ref (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Sainas, Stefano
-
Pippione, Agnese ...
-
Giorgis, Marta
-
Lupino, Elisa
-
Goyal, Parveen, ...
-
Ramondetti, Cris ...
-
visa fler...
-
Buccinnà, Barbar ...
-
Piccinini, Marco
-
Braga, Rodolpho ...
-
Andrade, Carolin ...
-
Andersson, Mikae ...
-
Moritzer, Ann Ch ...
-
Friemann, Rosmar ...
-
Mensa, Stefano
-
Al-Karadaghi, Sa ...
-
Boschi, Donatell ...
-
Lolli, Marco L.
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Läkemedelskemi
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biofysik
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biokemi och mole ...
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Kemi
-
och Organisk kemi
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Strukturbiologi
- Artiklar i publikationen
-
European Journal ...
- Av lärosätet
-
Lunds universitet
-
Göteborgs universitet