Hereditary Ovarian Cancer mutation frequencies and genetic profiles

• Ovarian cancer is a leading cause of gynecological cancer death and in Sweden nearly 700 cases are diagnosed annually. Ovarian cancer has one of the highest frequencies of hereditary cancer. This thesis focuses on estimates of the contribution of hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) and hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) to the development of ovarian cancer and investigates the genomic profiles in HBOC associated ovarian cancer. In a prospective population-based study, mutations in BRCA1 and BRCA2 were assessed in 161 patients (study I) and mismatch repair (MMR) status was assessed using MMR protein immunostaining from 128 of these tumors (study II). BRCA mutations suggestive of HBOC were identified in 10% of the patients and an additional 2% had MMR defective tumors suggestive of HNPCC. Whereas more than half of the women with HBOC were diagnosed after age 50, the women with HNPCC were young. We therefore investigated the contribution of defective MMR in a population-based cohort of 99 young under age 40 women with ovarian cancer (study III). MMR defects were found in 6% of the tumors, which together with previous studies suggest that HNPCC and HBOC contribute equally to ovarian cancer development in young women. HBOC associated ovarian cancer does not differ clinically and histopathologically from sporadic cancer and we therefore aimed to study whether a hereditary genomic profile could be identified. Genetic complexity was demonstrated in the vast majority of the 12 BRCA1 associated and 25 sporadic ovarian cancers. Gains and high-level amplifications were particularly common in the sporadic tumors, whereas losses characterized the hereditary tumors with losses of 4q, 8p, 13q, 18p, and 19p being significantly more common in the HBOC associated ovarian cancers.

• Popular Abstract in Swedish Identifiering av ärftlig äggstockscancer har stor klinisk relevans för att förhindra nya tumörer hos individen och i familjen. Möjligheten att förhindra bröstcancer i BRCA familjer genom kontrollprogram och profylaktisk kirurgi är välkänd, medan möjligheten att förhindra tarmcancer och livmodercancer i HNPCC familjer är mindre känd. Studierna i denna avhandling har kunnat visa att: ? I en oselekterad patientgrupp av äggstockscancer bär 10% av patienterna mutationer i BRCA generna och ytterligare 2% är associerade med HNPCC. ? Medelåldern för de BRCA associerade tumörerna är högre, 55-60 år, än för de HNPCC associerade tumörerna, 40-45 år. ? Hos kvinnor som utvecklar äggstockscancer före 40 års ålder är fortfarande de ärftliga fallen i minoritet, men våra resultat indikerar att HNPCC är en lika vanlig orsak som HBOC till äggstockscancer hos unga kvinnor. ? Äggstockscancer är en genetiskt komplex sjukdom. Vi har i en genprofileringsstudie kunnat visa att förluster av genetiskt material är vanligare i ärftlig , än i spontant uppkommen äggstockscancer och att särskilt regionerna 8p23-21, 8p21-12, 12q14, 12q21-23, 13q12-32, 17q22-23, 18p11-21 och 19p13 tycks kunna innehålla gener vars förlust styr utvecklingen av ärftlig äggstockscancer. Identifiering av ärftlig äggstockscancer har stor klinisk relevans för att förhindra nya tumörer hos individen och i familjen. Möjligheten att förhindra bröstcancer i BRCA familjer genom kontrollprogram och profylaktisk kirurgi är välkänd, medan möjligheten att förhindra tarmcancer och livmodercancer i HNPCC familjer är mindre känd. Studierna i denna avhandling har kunnat visa att: ? I en oselekterad patientgrupp av äggstockscancer bär 10% av patienterna mutationer i BRCA generna och ytterligare 2% är associerade med HNPCC. ? Medelåldern för de BRCA associerade tumörerna är högre, 55-60 år, än för de HNPCC associerade tumörerna, 40-45 år. ? Hos kvinnor som utvecklar äggstockscancer före 40 års ålder är fortfarande de ärftliga fallen i minoritet, men våra resultat indikerar att HNPCC är en lika vanlig orsak som HBOC till äggstockscancer hos unga kvinnor. ? Äggstockscancer är en genetiskt komplex sjukdom. Vi har i en genprofileringsstudie kunnat visa att förluster av genetiskt material är vanligare i ärftlig , än i spontant uppkommen äggstockscancer och att särskilt regionerna 8p23-21, 8p21-12, 12q14, 12q21-23, 13q12-32, 17q22-23, 18p11-21 och 19p13 tycks kunna innehålla gener vars förlust styr utvecklingen av ärftlig äggstockscancer. Identifiering av ärftlig äggstockscancer har stor klinisk relevans för att förhindra nya tumörer hos individen och i familjen. Möjligheten att förhindra bröstcancer i BRCA familjer genom kontrollprogram och profylaktisk kirurgi är välkänd, medan möjligheten att förhindra tarmcancer och livmodercancer i HNPCC familjer är mindre känd. Studierna i denna avhandling har kunnat visa att: ? I en oselekterad patientgrupp av äggstockscancer bär 10% av patienterna mutationer i BRCA generna och ytterligare 2% är associerade med HNPCC. ? Medelåldern för de BRCA associerade tumörerna är högre, 55-60 år, än för de HNPCC associerade tumörerna, 40-45 år. ? Hos kvinnor som utvecklar äggstockscancer före 40 års ålder är fortfarande de ärftliga fallen i minoritet, men våra resultat indikerar att HNPCC är en lika vanlig orsak som HBOC till äggstockscancer hos unga kvinnor. ? Äggstockscancer är en genetiskt komplex sjukdom. Vi har i en genprofileringsstudie kunnat visa att förluster av genetiskt material är vanligare i ärftlig , än i spontant uppkommen äggstockscancer och att särskilt regionerna 8p23-21, 8p21-12, 12q14, 12q21-23, 13q12-32, 17q22-23, 18p11-21 och 19p13 tycks kunna innehålla gener vars förlust styr utvecklingen av ärftlig äggstockscancer. Identifiering av ärftlig äggstockscancer har stor klinisk relevans för att förhindra nya tumörer hos individen och i familjen. Möjligheten att förhindra bröstcancer i BRCA familjer genom kontrollprogram och profylaktisk kirurgi är välkänd, medan möjligheten att förhindra tarmcancer och livmodercancer i HNPCC familjer är mindre känd. Studierna i denna avhandling har kunnat visa att: ? I en oselekterad patientgrupp av äggstockscancer bär 10% av patienterna mutationer i BRCA generna och ytterligare 2% är associerade med HNPCC. ? Medelåldern för de BRCA associerade tumörerna är högre, 55-60 år, än för de HNPCC associerade tumörerna, 40-45 år. ? Hos kvinnor som utvecklar äggstockscancer före 40 års ålder är fortfarande de ärftliga fallen i minoritet, men våra resultat indikerar att HNPCC är en lika vanlig orsak som HBOC till äggstockscancer hos unga kvinnor. ? Äggstockscancer är en genetiskt komplex sjukdom. Vi har i en genprofileringsstudie kunnat visa att förluster av genetiskt material är vanligare i ärftlig , än i spontant uppkommen äggstockscancer och att särskilt regionerna 8p23-21, 8p21-12, 12q14, 12q21-23, 13q12-32, 17q22-23, 18p11-21 och 19p13 tycks kunna innehålla gener vars förlust styr utvecklingen av ärftlig äggstockscancer.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Cancer och onkologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Cancer and Oncology (hsv//eng)

Nyckelord

array comparative genomic hybridization

MLH1 MLH2 MSh6

HNPCC

Hereditary ovarian cancer

BRCA1 BRCA2

Medicine (human and vertebrates)

Medicin (människa och djur)

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)