The allosteric modulation of complement C5 by knob domain peptides

Bovines have evolved a subset of antibodies with ultra-long heavy chain complementarity determining regions that harbour cysteine-rich knob domains. To produce high-affinity peptides, we previously isolated autonomous 3-6 kDa knob domains from bovine antibodies. Here, we show that binding of four knob domain peptides elicits a range of effects on the clinically validated drug target complement C5. Allosteric mechanisms predominated, with one peptide selectively inhibiting C5 cleavage by the alternative pathway C5 convertase, revealing a targetable mechanistic difference between the classical and alternative pathway C5 convertases. Taking a hybrid biophysical approach, we present C5-knob domain co-crystal structures and, by solution methods, observed allosteric effects propagating >50 angstrom from the binding sites. This study expands the therapeutic scope of C5, presents new inhibitors, and introduces knob domains as new, low molecular weight antibody fragments, with therapeutic potential.

Laabei, MaisemUniv Bath, UK (författare)
Ahdash, ZainabUCB, UK (författare)
Graewert, Melissa A.European Mol Biol Lab, Germany (författare)
Birtley, James R.UCB, UK (författare)
Schulze, Monika-Sarah E. D.UCB, UK (författare)
Crennell, SusanUniv Bath, UK (författare)
Robinson, Sarah A.Univ Oxford, UK (författare)
Holmes, BenUCB, UK (författare)
Oleinikovas, VladasUCB, UK (författare)
Nilsson, Per H.,1980-Linnéuniversitetet,Institutionen för kemi och biomedicin (KOB),Avancerade material,UCB, UK;Univ Oslo, Norway,Linnaeus Ctr Biomat Chem, BMC;HoRB(Swepub:lnu)enipe (författare)
Snowden, JamesUCB, UK (författare)
Ellis, VictoriaUCB, UK (författare)
Mollnes, Tom EirikUniv Oslo, Norway;Univ Tromso, Norway;Norwegian Univ Sci & Technol, Norway (författare)
Deane, Charlotte M.Univ Oxford, UK (författare)
Svergun, DmitriEuropean Mol Biol Lab, Germany (författare)
Lawson, Alastair D. G.UCB, UK (författare)
van den Elsen, Jean M. H.Univ Bath, UK (författare)
UCB, UK;Univ Bath, UKUniv Bath, UK (creator_code:org_t)

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Immunologi inom ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.