Sökning: WFRF:(Lehmann Sören)
> (2015-2019) >
Targeting SAMHD1 wi...
Targeting SAMHD1 with the Vpx protein to improve cytarabine therapy for hematological malignancies
-
- Herold, Nikolas (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Rudd, Sean G. (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Ljungblad, Linda (författare)
- Karolinska Institutet
-
visa fler...
-
- Sanjiv, Kumar (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Myrberg, Ida Hed (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Paulin, Cynthia B. J. (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Heshmati, Yaser (författare)
- Karolinska Hosp, Dept Med, Ctr Hematol & Regenerat Med, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Stockholm, Sweden.
-
- Hagenkort, Anna (författare)
- Karolinska Inst, Div Translat Med & Chem Biol, Dept Med Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.
-
- Kutzner, Juliane (författare)
- Univ Heidelberg Hosp, Dept Infect Dis, Virol, Heidelberg, Germany.
-
- Paget, Brent D. G. (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Calderon-Montano, Jose M. (författare)
- Karolinska Inst, Div Translat Med & Chem Biol, Dept Med Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Univ Seville, CSIC, Andalusian Mol Biol & Regenerat Med Ctr CABIMER, Seville, Spain.
-
- Loseva, Olga (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Jemth, Ann-Sofie (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Bulli, Lorenzo (författare)
- Univ Heidelberg Hosp, Dept Infect Dis, Virol, Heidelberg, Germany.
-
- Axelsson, Hanna (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Tesi, Bianca (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Valerie, Nicholas C. K. (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Höglund, Andreas (författare)
- Karolinska Inst, Div Translat Med & Chem Biol, Dept Med Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.
-
- Bladh, Julia (författare)
- Karolinska Inst, Dept Womens & Childrens Hlth, Childhood Canc Res Unit, Stockholm, Sweden.;Karolinska Univ Hosp, Stockholm, Sweden.
-
- Wiita, Elisee (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Sundin, Mikael (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Uhlin, Michael (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Rassidakis, Georgios (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Heyman, Mats (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Tamm, Katja Pokrovskaja (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Warpman-Berglund, Ulrika (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Walfridsson, Julian (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Lehmann, Sören (författare)
- Karolinska Institutet,Uppsala universitet,Hematologi,Karolinska Hosp, Dept Med, Ctr Hematol & Regenerat Med, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Stockholm, Sweden.
-
- Grander, Dan (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Stockholm, Sweden.
-
- Lundbäck, Thomas (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Kogner, Per (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Henter, Jan-Inge (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Helleday, Thomas (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Schaller, Torsten (författare)
- Univ Heidelberg Hosp, Dept Infect Dis, Virol, Heidelberg, Germany.
-
visa färre...
-
Karolinska Institutet Karolinska Hosp, Dept Med, Ctr Hematol & Regenerat Med, Stockholm, Sweden;Karolinska Inst, Stockholm, Sweden. (creator_code:org_t)
- 2017-01-09
- 2017
- Engelska.
-
Ingår i: Nature Medicine. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1078-8956 .- 1546-170X. ; 23:2, s. 256-263
- Relaterad länk:
-
https://urn.kb.se/re...
-
visa fler...
-
https://doi.org/10.1...
-
http://kipublication...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- The cytostatic deoxycytidine analog cytarabine (ara-C) is the most active agent available against acute myelogenous leukemia (AML). Together with anthracyclines, ara-C forms the backbone of AML treatment for children and adults'. In AML, both the cytotoxicity of ara-C in vitro and the clinical response to ara-C therapy are correlated with the ability of AML blasts to accumulate the active metabolite ara-C triphosphate (ara-CTP)(2-5), which causes DNA damage through perturbation of DNA synthesis(6). Differences in expression levels of known transporters or metabolic enzymes relevant to ara-C only partially account for patient-specific differential ara-CTP accumulation in AML blasts and response to ara-C treatment(7-9). Here we demonstrate that the deoxynucleoside triphosphate (dNTP) triphosphohydrolase SAM domain and HD domain 1 (SAMHD1) promotes the detoxification of intracellular ara-CTP pools. Recombinant SAMHD1 exhibited ara-CTPase activity in vitro, and cells in which SAMHD1 expression was transiently reduced by treatment with the simian immunodeficiency virus (SIV) protein Vpx were dramatically more sensitive to ara-C-induced cytotoxicity. CRISPR-Cas9-mediated disruption of the gene encoding SAMHD1 sensitized cells to ara-C, and this sensitivity could be abrogated by ectopic expression of wild-type (WT), but not dNTPase-deficient, SAMHD1. Mouse models of AML lacking SAMHD1 were hypersensitive to ara-C, and treatment ex vivo with Vpx sensitized primary patient derived AML blasts to ara-C. Finally, we identified SAMHD1 as a risk factor in cohorts of both pediatric and adult patients with de novo AML who received ara-C treatment. Thus, SAMHD1 expression levels dictate patient sensitivity to ara-C, providing proof-of-concept that the targeting of SAMHD1 by Vpx could be an attractive therapeutic strategy for potentiating ara-C efficacy in hematological malignancies.
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Herold, Nikolas
-
Rudd, Sean G.
-
Ljungblad, Linda
-
Sanjiv, Kumar
-
Myrberg, Ida Hed
-
Paulin, Cynthia ...
-
visa fler...
-
Heshmati, Yaser
-
Hagenkort, Anna
-
Kutzner, Juliane
-
Paget, Brent D. ...
-
Calderon-Montano ...
-
Loseva, Olga
-
Jemth, Ann-Sofie
-
Bulli, Lorenzo
-
Axelsson, Hanna
-
Tesi, Bianca
-
Valerie, Nichola ...
-
Höglund, Andreas
-
Bladh, Julia
-
Wiita, Elisee
-
Sundin, Mikael
-
Uhlin, Michael
-
Rassidakis, Geor ...
-
Heyman, Mats
-
Tamm, Katja Pokr ...
-
Warpman-Berglund ...
-
Walfridsson, Jul ...
-
Lehmann, Sören
-
Grander, Dan
-
Lundbäck, Thomas
-
Kogner, Per
-
Henter, Jan-Inge
-
Helleday, Thomas
-
Schaller, Torste ...
-
visa färre...
- Artiklar i publikationen
-
Nature Medicine
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet
-
Karolinska Institutet